Eed,全称为Embryonic Ectoderm Development,是Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2)复合体的核心组成部分之一,负责在组蛋白H3的第27位赖氨酸上催化三甲基化(H3K27me3)。这一过程是基因沉默的关键步骤,对于细胞分化、发育和维持细胞身份至关重要。Eed与EZH2和SUZ12一起构成了PRC2复合体的核心亚基,共同维持基因表达的表观遗传调控。
Eed的功能不仅限于维持基因沉默,它在神经系统发育中起着至关重要的作用。研究表明,Eed在微胶质细胞中对于突触修剪至关重要,突触修剪是大脑发育过程中的一个关键步骤,有助于形成成熟的神经网络。Eed的缺失会导致突触密度降低,从而影响学习能力和记忆功能[3]。此外,Eed在脑发育中也扮演着重要角色,其缺失会导致小脑发育不全和运动缺陷,这表明Eed对于维持小脑的正常形态和功能至关重要[5]。
在癌症领域,Eed作为PRC2复合体的组成部分,其功能失调与多种癌症的发生和发展密切相关。Eed通过稳定PRC2复合体并增强其活性,在癌症发展中起着重要作用。目前,针对EZH2的抑制剂已经进入临床应用,但它们通常局限于治疗特定的血液癌症,并且面临着治疗耐药性的问题。因此,针对Eed的抑制剂开发成为了一个新的研究方向,旨在克服EZH2抑制剂的局限性。
近年来,针对Eed的抑制剂开发取得了显著进展,包括变构抑制剂、蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)抑制剂和蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)。这些抑制剂通过干扰Eed与其他PRC2复合体组分之间的相互作用,从而抑制PRC2的活性,有望成为一种新的癌症治疗方法[1,2,4]。此外,Eed的抑制剂也有望克服EZH2抑制剂面临的耐药性问题,为癌症治疗提供新的策略。
综上所述,Eed在基因表达调控、神经系统发育和癌症发生中起着重要作用。针对Eed的抑制剂开发为癌症治疗提供了新的策略,有望克服现有疗法的局限性,为癌症患者带来更好的治疗效果。未来的研究需要进一步探索Eed的功能和机制,以及开发更有效、更安全的Eed抑制剂,为癌症治疗提供新的希望。
参考文献:
1. Bao, Qichao, Kumar, Anil, Wu, Daqing, Zhou, Jia. 2024. Targeting EED as a key PRC2 complex mediator toward novel epigenetic therapeutics. In Drug discovery today, 29, 103986. doi:10.1016/j.drudis.2024.103986. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38642703/
2. Cook, Nicholas, Chen, Jianping, Zhou, Jia, Wu, Daqing. . Embryonic Ectoderm Development (EED) as a Novel Target for Cancer Treatment. In Current topics in medicinal chemistry, 21, 2771-2777. doi:10.2174/1568026621666210920154942. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34544341/
3. Wang, Ying-Ying, Deng, Yu-Sen, Dai, Shang-Kun, Liu, Chang-Mei, Teng, Zhao-Qian. 2022. Loss of microglial EED impairs synapse density, learning, and memory. In Molecular psychiatry, 27, 2999-3009. doi:10.1038/s41380-022-01576-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35484239/
4. Zhao, Yuan, Guan, Yuan-Yuan, Zhao, Fang, Duan, Ying-Chao, Zhou, Xiao-Li. 2022. Recent strategies targeting Embryonic Ectoderm Development (EED) for cancer therapy: Allosteric inhibitors, PPI inhibitors, and PROTACs. In European journal of medicinal chemistry, 231, 114144. doi:10.1016/j.ejmech.2022.114144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35093670/
5. Liu, Pei-Pei, Han, Xiao, Li, Xiao, Yang, Yun-Gui, Liu, Chang-Mei. 2024. An EED/PRC2-H19 Loop Regulates Cerebellar Development. In Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 12, e2403591. doi:10.1002/advs.202403591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39498824/