E2f1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

E2f1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-01824

品系全称

C57BL/6JCya-E2f1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-13555-E2f1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: E2f1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-01824) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
E2F transcription factor 1
基因别称
E2F-1,Tg(Wnt1-cre)2Sor,mKIAA4009
染色体号
Chr 2 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_007891 | Ensembl: ENSMUST00000103145
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~1.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:101941Homozygous mutants show defective T lymphocyte development, impaired pancreatic growth and beta cell function, altered glucose homeostasis, testicular atrophy, salivary gland and adipose tissue defects, and increased tumor induction.
E2F1,也称为E2F转录因子1,是E2F家族成员之一,是细胞周期相关转录因子家族的关键成员。E2F1主要参与调控细胞周期进展、DNA修复、DNA复制、细胞分化、增殖和凋亡等多种细胞过程。E2F1在全身多种肿瘤组织和细胞中呈高表达,起着促癌基因的作用,其表达上调与肿瘤的发生、发展、转移及预后密切相关。因此,E2F1有望成为肿瘤治疗的新靶点。

研究表明,E2F1在多种肿瘤中发挥重要作用。例如,在卵巢癌中,E2F1被认为是一个有前景的调节因子。E2F1在卵巢癌的发生发展中起着双重作用,既可以作为促癌基因,也可以作为肿瘤抑制基因。E2F1的表达水平与卵巢癌的预后密切相关,可以作为卵巢癌患者的预后指标[4]。

此外,E2F1还参与调控其他基因的表达。例如,RIP140基因是E2F1的一个转录靶基因。E2F1通过结合RIP140启动子上的E2F反应元件,激活RIP140的表达。RIP140 mRNA在细胞周期进程中得到精细调控,如在G1/S和G2/M转换时增加5倍。E2F1对RIP140的阳性调控需要启动子近端区域的序列参与,涉及Sp1转录因子,并受到RIP140的负反馈调节。E2F1还参与RIP140在脂肪细胞分化过程中的表达诱导。因此,RIP140基因可以作为E2F1在肿瘤和代谢疾病中的作用的一个新靶点[1]。

E2F1的表达还受到Wnt/β-catenin/Tcf信号通路的调控。研究表明,E2F1的表达可以通过Wnt/β-catenin/Tcf通路进行抑制。例如,使用HDAC抑制剂可以导致E2F1基因下调和Wnt通路激活。E2F1启动子含有两个Tcf结合元件,其中一个与经典的Tcf元件在DNA结合试验中竞争性结合。将这个元件插入到荧光素酶报告载体中,可以在β-catenin/Tcf共转化和NaB处理下观察到正性转录调控。因此,E2F1属于通过Wnt/β-catenin/Tcf通路调控的基因[2]。

E2F1还参与调节KANK2基因的表达。KANK2基因在肾病综合征患者中的表达水平显著低于健康对照组,尤其是在急性肾损伤的肾病综合征患者中。E2F1、TFAP2C和NRF1在mRNA和蛋白质水平上都能正性调节KANK2。敲低E2F1、TFAP2C或NRF1会导致肾小管细胞骨架变形和F-肌动蛋白含量减少。EMSA和ChIP实验证实,这三种转录因子都能结合到KANK2上游启动子转录位点,在肾小管上皮细胞中激活KANK2。这表明E2F1、TFAP2C和NRF1在调节KANK2转录中发挥着重要作用,为肾病综合征患者的治疗提供了新的思路[3]。

E2F1的异常表达和功能失调与肿瘤的发生发展密切相关。E2F1基因编码的E2F1蛋白与DP1蛋白形成异源二聚体,共同发挥E2F活性。E2F1和DP1基因的表达上调可以与活化的ras癌基因协同作用,诱导原代大鼠胚胎成纤维细胞形成形态转化灶。此外,E2F1嵌合蛋白,其Rb结合序列被疱疹病毒VP16激活结构域替换,表现出增强的转化活性。转染了E2F1和DP1或E2F1-VP16嵌合蛋白的细胞能够在软琼脂中形成集落,并在裸鼠中诱导肿瘤形成。这表明E2F1表达和功能的失调具有致癌性[5]。

E2F1还受到miRNA的调控。例如,miR-17-5p可以靶向E2F1基因,影响猪颗粒细胞生长和雌二醇合成。miR-17-5p过表达显著降低含有E2F转录因子1(E2F1)3'非翻译区(3'UTR)的荧光素酶报告活性,并抑制E2F1的表达,而miR-17-5p抑制则增加E2F1的表达。同时,miR-17-5p过表达或E2F1敲低促进细胞生长、卵泡发育标记基因(LHR、CYP19A1和AREG)的表达和雌二醇合成,而miR-17-5p抑制则抑制细胞生长、卵泡发育标记基因的表达和雌二醇合成。此外,E2F1敲低增加CYP19A1启动子活性。这表明miR-17-5p通过靶向E2F1基因来调节猪颗粒细胞生长和雌二醇合成[6]。

E2F1还参与调控胃肿瘤的发生。E2F1可以上调HOXB9的表达,而HOXB9是胃肿瘤中显著上调的HOX基因之一。敲低HOXB9导致G1期细胞周期阻滞,通过下调CDK6和一系列细胞周期相关基因。同时,HOXB9促进细胞分裂,并维持胃肿瘤细胞中的细胞骨架。HOXB9与PBX2形成异源二聚体,转录上调CDK6。敲低CDK6可以模拟由HOXB9耗竭引起的肿瘤抑制效应。阻断HOXB9可以增强CDK6抑制剂的抗肿瘤作用。这揭示了E2F1-HOXB9/PBX2-CDK6轴在胃肿瘤发生中的作用,为胃肿瘤的治疗提供了新的靶点[7]。

综上所述,E2F1是一种重要的转录因子,参与调控细胞周期进展、DNA修复、DNA复制、细胞分化、增殖和凋亡等多种细胞过程。E2F1在全身多种肿瘤组织和细胞中呈高表达,起着促癌基因的作用,其表达上调与肿瘤的发生、发展、转移及预后密切相关。E2F1还参与调节其他基因的表达,如RIP140、KANK2、KIR3DL1等。E2F1的表达还受到Wnt/β-catenin/Tcf信号通路和miRNA的调控。因此,E2F1有望成为肿瘤治疗的新靶点。

参考文献:
1. Docquier, Aurélie, Augereau, Patrick, Lapierre, Marion, Fajas, Lluis, Cavaillès, Vincent. 2012. The RIP140 gene is a transcriptional target of E2F1. In PloS one, 7, e35839. doi:10.1371/journal.pone.0035839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22629304/
2. Abramova, Maria V, Zatulovskiy, Evgeny A, Svetlikova, Svetlana B, Kukushkin, Alexander N, Pospelov, Valery A. 2009. e2f1 Gene is a new member of Wnt/beta-catenin/Tcf-regulated genes. In Biochemical and biophysical research communications, 391, 142-6. doi:10.1016/j.bbrc.2009.11.020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19900401/
3. Mao, Yan, Zhou, Yan, Chen, Yan, Wang, Qian, Juan, Chen-Xia. 2024. Transcriptional mechanism of E2F1/TFAP2C/NRF1 in regulating KANK2 gene in nephrotic syndrome. In Experimental cell research, 435, 113931. doi:10.1016/j.yexcr.2024.113931. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38253280/
4. Zhan, Lei, Zhang, Yu, Wang, Wenyan, Fan, Yijun, Wei, Bing. 2016. E2F1: a promising regulator in ovarian carcinoma. In Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine, 37, 2823-31. doi:10.1007/s13277-015-4770-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26749284/
5. Gao, Xiao-Ning, Yu, Li. 2008. E2F1 contributes to the transcriptional activation of the KIR3DL1 gene. In Biochemical and biophysical research communications, 370, 399-403. doi:10.1016/j.bbrc.2008.03.058. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18358829/
6. Zhang, Shuna, Wang, Ling, Wang, Lei, Chen, Yaru, Li, Fenge. 2019. miR-17-5p affects porcine granulosa cell growth and oestradiol synthesis by targeting E2F1 gene. In Reproduction in domestic animals = Zuchthygiene, 54, 1459-1469. doi:10.1111/rda.13551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31424586/
7. Zhang, Jinglin, Chen, Bonan, Wang, Yifei, To, Ka Fai, Kang, Wei. 2023. The E2F1-HOXB9/PBX2-CDK6 axis drives gastric tumorigenesis and serves as a therapeutic target in gastric cancer. In The Journal of pathology, 260, 402-416. doi:10.1002/path.6091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37272544/