Drd4-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Drd4-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-01804

品系全称

C57BL/6JCya-Drd4em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-13491-Drd4-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Drd4-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-01804) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
dopamine receptor D4
基因别称
D4R,Drd-4
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_007878 | Ensembl: ENSMUST00000026569
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1~4
敲除长度
~2.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:94926Homozygous mutants are less active in open field tests and have reduced responses to novelty. However, mice exhibit locomotor supersensitivity to ethanol, cocaine, and methamphetamine.
Drd4,即多巴胺受体D4(Dopamine Receptor D4),是一种编码多巴胺受体D4的基因,多巴胺受体D4属于G蛋白偶联受体超家族。多巴胺受体D4在人体中发挥着重要的生理作用,尤其是在调节神经递质多巴胺的信号传导方面。多巴胺是一种重要的神经递质,参与调控运动控制、情感反应、认知功能和奖赏行为等。

Drd4基因位于人类11号染色体上,其编码的多巴胺受体D4在多种生物学过程中发挥着重要作用。多巴胺受体D4主要表达于大脑的纹状体、前额叶皮层和杏仁核等区域,这些区域与运动控制、情感反应、认知功能和奖赏行为密切相关。多巴胺受体D4通过与多巴胺结合,激活下游信号传导通路,影响神经元的活动和行为表现。

在急性肾损伤(AKI)方面,研究发现DRD4可以通过抑制ISG15/NOX4轴相关的氧化应激来减轻AKI。在缺血再灌注损伤(IRI)或顺铂治疗的小鼠肾脏中,DRD4显著下调。DRD4能够显著减轻肾毒性,通过抑制氧化应激和增强线粒体生物能学,降低活性氧(ROS)的产生和NADPH氧化酶4(NOX4)的表达[1]。此外,DRD4还可以通过抑制干扰素刺激基因15(ISG15)的表达,抑制NOX4的ISG化,增强NOX4的泛素化,导致其降解,从而对抗氧化应激引起的AKI。

在肝细胞癌方面,DRD4的表达显著升高,并与肝细胞癌患者的短生存相关。DRD4的表达和活性与肝细胞癌的耐药性、自我更新和致瘤性呈正相关。机制上,DRD4通过激活PI3K/Akt/GSK-3β通路稳定β-catenin,并促进其进入细胞核,从而增强肝细胞癌干细胞表型[2]。抑制DRD4的表达和激活可能成为一种有前景的靶向疗法,以消除肝细胞癌干细胞并减轻化疗耐药性。

在灰雁方面,DRD4等位基因频率在城乡地区之间存在差异。在灰雁中,DRD4具有高度的变异性,有10个变异位点导致11个等位基因和35个基因型。两个基因型在所有灰雁中占60%,被定义为常见基因型,而33个基因型较少见。在德国城乡地区之间,种群分化非常低,但常见基因型在城区出现得更频繁,而罕见基因型在农村地区出现得更频繁[3]。

在心肌缺血再灌注损伤(I/R)方面,DRD4可以减轻心肌缺血再灌注损伤,与PI3K/AKT介导的葡萄糖代谢相关。在体外和体内实验中,DRD4激动剂PD168077改善了I/R损伤的心脏功能,降低了心脏损伤的证据,减少了I/R损伤诱导的细胞凋亡,并增强了细胞活力[4]。DRD4激活增加了pPI3K/p-AKT的表达,但没有改变总PI3K/AKT的表达。有趣的是,PI3K抑制剂Wortmannin阻断了PI3K/AKT通路,并耗尽了膜上GLUT4,进一步促进了细胞凋亡。

在酒精相关表型方面,DRD4 VNTR变异可能是一个风险因素,与酒精相关的问题行为有关。与DRD4S纯合子相比,DRD4L携带者饮酒天数、暴饮天数和酒精使用障碍的严重程度增加[5]。此外,DRD4基因多态性还与更大的积极情感反应相关,尤其是在面对中性和负面社会刺激时[6]。

在帕金森病(PD)方面,DRD4基因多态性在东方印度人中与PD风险相关。在三个DRD4变异中,只有120 bp重复等位基因和其纯合子基因型被发现是东方印度人PD和散发性PD的风险因素[7]。

在多动症(ADHD)方面,DRD4外显子3多态性与儿童对哌甲酯治疗的反应有关。与父母评估相比,携带长7重复等位基因的儿童对实验条件的反应更好[8]。

在多物质使用障碍方面,DRD4外显子3基因多态性在多物质使用障碍和共病抑郁症的患者中与人格特征相关。与无抑郁症的患者相比,多物质使用障碍共病抑郁症的患者在神经质和开放性量表上得分更高,在外向性、宜人性、尽责性量表上得分更低[9]。

综上所述,Drd4基因在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括急性肾损伤、肝细胞癌、心肌缺血再灌注损伤、酒精相关表型、帕金森病、多动症和多物质使用障碍等。Drd4基因的变异和表达水平与这些疾病的发生、发展和治疗反应密切相关。深入研究Drd4基因的功能和机制,有助于揭示相关疾病的发病机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Gao, Yue, Lu, Xun, Zhang, Guangyuan, Chen, Shuqiu, Zhang, Lei. 2024. DRD4 alleviates acute kidney injury by suppressing ISG15/NOX4 axis-associated oxidative stress. In Redox biology, 70, 103078. doi:10.1016/j.redox.2024.103078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38354631/
2. Yang, Zhengyan, Zhang, Pai, Zhao, Yiwei, Hu, Yanzhong, Cui, Daxiang. 2024. DRD4 promotes chemo-resistance and cancer stem cell-like phenotypes by mediating the activation of the Akt/β-catenin signaling axis in liver cancer. In British journal of cancer, 131, 1212-1223. doi:10.1038/s41416-024-02811-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39174739/
3. Mai, Sabrina, Wittor, Caroline, Merker, Stefan, Woog, Friederike. 2023. DRD4 allele frequencies in greylag geese vary between urban and rural sites. In Ecology and evolution, 13, e9811. doi:10.1002/ece3.9811. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36789334/
4. Liu, Xue-Song, Zeng, Jing, Yang, Yu-Xue, Zeng, Chun-Yu, Wang, Da-Xin. 2021. DRD4 Mitigates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury in Association With PI3K/AKT Mediated Glucose Metabolism. In Frontiers in pharmacology, 11, 619426. doi:10.3389/fphar.2020.619426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33584304/
5. Daurio, Allison M, Deschaine, Sara L, Modabbernia, Amirhossein, Leggio, Lorenzo. 2019. Parsing out the role of dopamine D4 receptor gene (DRD4) on alcohol-related phenotypes: A meta-analysis and systematic review. In Addiction biology, 25, e12770. doi:10.1111/adb.12770. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31149768/
6. Gilman, T Lee, Ford, Matthew T, Jasnow, Aaron M, Coifman, Karin G. 2022. DRD4 polymorphism associated with greater positive affect in response to negative and neutral social stimuli. In Annals of human genetics, 86, 218-223. doi:10.1111/ahg.12471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35574658/
7. Koob, Andrew O, Ballantyne, Scott, Levesque, Aime A, Qureshi, Amber A, Congdon, Sean. 2021. DRD4 Allele Frequency as a Lab Exercise in Neuroscience and Genetics Courses. In Journal of undergraduate neuroscience education : JUNE : a publication of FUN, Faculty for Undergraduate Neuroscience, 20, A1-A10. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35540948/
8. Dipanwita, Sadhukhan, Arindam, Biswas, Atanu, Biswas, Kunal, Ray, Jharna, Ray. . Genetic Polymorphisms in DRD4 and Risk for Parkinson's Disease Among Eastern Indians. In Neurology India, 70, 729-732. doi:10.4103/0028-3886.344670. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35532648/
9. Naumova, Darya, Grizenko, Natalie, Sengupta, Sarojini M, Joober, Ridha. 2017. DRD4 exon 3 genotype and ADHD: Randomised pharmacodynamic investigation of treatment response to methylphenidate. In The world journal of biological psychiatry : the official journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry, 20, 486-495. doi:10.1080/15622975.2017.1410221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29182037/