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Dmwd-KO 基因敲除小鼠

Dmwd-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Dmwd-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-01773

品系全称

C57BL/6NCya-Dmwdem1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-13401-Dmwd-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Dmwd-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-01773) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
dystrophia myotonica-containing WD repeat motif
基因别称
DMR-N9，Dm9
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_010058 | Ensembl: ENSMUST00000032570
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~3.2 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
更多信息
DMWD基因，也称为dystrophia myotonica WD repeat-containing gene，位于19号染色体上，靠近DMPK基因，是肌强直性营养不良（DM1）基因簇的一部分。DMWD基因编码的蛋白质在所有成年组织中均有表达，但在睾丸和大脑中表达最为丰富。研究发现，DM1患者中DMWD mRNA的表达发生改变，这表明DMWD基因产物可能参与了DM1的病理过程。

在发育中的大脑中，DMWD mRNA和蛋白质的水平表现出发育调节的特点。在出生后第7天到第21天之间，DMWD mRNA的稳态水平保持恒定，而DMWD蛋白质（70 kDa的双重带）水平逐渐增加。DMWD蛋白质在大脑中广泛表达，在神经胶质细胞中表达较低，在神经元中表达更为显著，尤其是在突触密集的脑区域。在细胞内，DMWD以一种点状的方式分布在整个神经细胞体、细胞核和树突及其突触中，但被排除在轴突之外。这些发现以及关于DMWD同源物在低等真核生物中的新文献数据，提示DMWD可能在DM1患者中与脑相关症状有关[1]。

DMWD蛋白的氨基酸序列与WDR20相似，后者是USP12和USP46去泛素化酶（DUBs）的已知调节因子。研究表明，WDR20和DMWD通过基因复制事件从共同的祖先中产生。DMWD表达与USP12表达在正常组织中呈正相关，而与WDR20表达在肿瘤中呈负相关。DMWD和WDR20都与USP12和USP46通过直接共免疫沉淀相互结合，并且它们在USP12中共享相同的结合界面，这表明它们与DUB的结合可能是相互排斥的。DMWD和WDR20都能促进USP12的酶活性，但它们以不同的方式调节DUB的亚细胞定位。这些发现表明，DMWD和WDR20与USP12的相互排斥结合可能导致具有不同亚细胞定位的去泛素化酶复合物的形成，从而可能针对不同的底物库[2]。

DMWD基因在肌强直性营养不良中的作用机制仍然不完全清楚。研究发现，DMWD基因中存在一个多态性，并且在DM细胞系中，与正常等位基因相比，DMWD等位基因的RNA水平在细胞质中降低了20-50%。然而，在DM细胞系的核RNA中，没有观察到这样的降低。这可能是由于DM位点转录单位的复杂性质[3]。

此外，DMWD基因的表达受到表观遗传调控。在DMWD基因的邻近区域，肌肉相关的DNA高甲基化和低甲基化、增强子染色质和CTCF结合均被发现。在DMWD基因中，G-四联体（G4）基序和精子特异性低甲基化被发现靠近DM1相关的CTG重复序列。组织特异性的表观遗传特征在DMWD基因中帮助调节其表达。DMWD基因中的G4基序在DNA和RNA中可能对DM1的病理学有贡献[4]。

DM1是由DMPK基因3'-非翻译区（3'-UTR）中CTG重复序列的动态扩张引起的。CTG重复扩张可能导致DMPK、SIX5和DMWD三个DM1位点基因的表达发生变化，从而引起复杂的临床表现。这些发现表明，DM1不仅是一种简单的基因剂量或功能获得/丧失性疾病，而且在DNA、RNA或蛋白质水平上可能存在全新的病理途径[5]。

DMWD基因的突变可能导致其表达水平的改变，从而影响DMPK、SIX5和DMWD基因的表达。研究发现，在DM细胞系中，携带扩张等位基因的杂合子表现出对PvuII消化的敏感性降低。此外，从携带扩张等位基因的染色体中表达的DMPK mRNA水平显著降低，而SIX5 mRNA的表达受到部分抑制，但DMWD mRNA的表达没有降低。这些结果表明，CTG重复扩张可能通过影响DMPK前mRNA转录本的3'端剪接，导致DMPK mRNA水平降低[6]。

动物模型研究表明，DM1的发病机制可能涉及细胞类型、细胞状态和物种依赖的DNA复制/修复/重组机制。在RNA水平上，一种获得性功能机制，即(CUG)n重复包含的转录本的显性毒性作用，可能在DM1的病理学中起中心作用。同时，DMWD、DMPK和SIX5等候选基因可能在其发病机制中发挥作用[7]。

总之，DMWD基因在DM1的病理过程中发挥着重要的作用。DMWD基因的表达受到发育调节和表观遗传调控的影响。DMWD蛋白可能与USP12和USP46相互作用，影响去泛素化酶的活性。DMWD基因的突变可能导致其表达水平的改变，从而影响DMPK、SIX5和DMWD基因的表达。动物模型研究表明，DM1的发病机制可能涉及细胞类型、细胞状态和物种依赖的DNA复制/修复/重组机制。进一步研究DMWD基因在DM1中的作用机制，将有助于深入理解DM1的病理学，并为DM1的治疗和预防提供新的思路和策略[8]。

参考文献：
1. Westerlaken, Jolanda H A M, Van der Zee, Catharina E E M, Peters, Wilma, Wieringa, Bé. . The DMWD protein from the myotonic dystrophy (DM1) gene region is developmentally regulated and is present most prominently in synapse-dense brain areas. In Brain research, 971, 116-27. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12691844/
2. Olazabal-Herrero, Anne, Bilbao-Arribas, Martin, Carlevaris, Onintza, Berra, Edurne, Rodriguez, Jose Antonio. 2021. The dystrophia myotonica WD repeat-containing protein DMWD and WDR20 differentially regulate USP12 deubiquitinase. In The FEBS journal, 288, 5943-5963. doi:10.1111/febs.15875. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33844468/
3. Alwazzan, M, Newman, E, Hamshere, M G, Brook, J D. . Myotonic dystrophy is associated with a reduced level of RNA from the DMWD allele adjacent to the expanded repeat. In Human molecular genetics, 8, 1491-7. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10400997/
4. Buckley, Lauren, Lacey, Michelle, Ehrlich, Melanie. 2016. Epigenetics of the myotonic dystrophy-associated DMPK gene neighborhood. In Epigenomics, 8, 13-31. doi:10.2217/epi.15.104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26756355/
5. Eriksson, Maria. . Real-time RT-PCR for CTG repeat-containing genes. In Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 277, 77-84. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15201450/
6. Groenen, P, Wieringa, B. . Expanding complexity in myotonic dystrophy. In BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology, 20, 901-12. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9872056/
7. Frisch, R, Singleton, K R, Moses, P A, Marks, H G, Funanage, V L. . Effect of triplet repeat expansion on chromatin structure and expression of DMPK and neighboring genes, SIX5 and DMWD, in myotonic dystrophy. In Molecular genetics and metabolism, 74, 281-91. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11592825/
8. Wansink, D G, Wieringa, B. . Transgenic mouse models for myotonic dystrophy type 1 (DM1). In Cytogenetic and genome research, 100, 230-42. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14526185/

资料下载

S-KO-01773_6N_13401_Dmwd_Exon 2~3_strategy.pdf
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