Dlg4-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Dlg4-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-01767

品系全称

C57BL/6JCya-Dlg4em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-13385-Dlg4-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Dlg4-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-01767) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型
Hippo信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
discs large MAGUK scaffold protein 4
基因别称
Dlgh4,PSD-95,PSD95,SAP90,SAP90A
染色体号
Chr 11 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_007864 | Ensembl: ENSMUST00000108588
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~8
敲除长度
~1.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1277959Homozygotes for a targeted null mutation exhibit severely impaired spatial learning, alterations in long-term potentiation and depression, and lack of hyperalgesia responses in a neuropathic pain model.
Dlg4,即Discs large MAGUK scaffold protein 4,编码的是突触后密度蛋白-95(PSD-95)。PSD-95在脑中调节兴奋性突触功能。DLG4基因的变异与一种罕见的脑疾病——DLG4相关突触病(DLG4-related synaptopathy)相关[1]。该疾病的主要临床特征包括早期出现的全球发育迟缓、智力障碍、自闭症谱系障碍和注意力缺陷多动障碍等,这些症状都指向了一种脑部疾病。研究发现,DLG4基因的变异中有很大一部分是新生变异,即它们在患者的家族中没有先前存在的记录,这表明它们可能是由新的突变事件引起的[1]。

此外,DLG4基因变异还与发育性癫痫脑病相关[2]。发育性癫痫脑病是一种与癫痫发作相关的脑病,可能导致智力障碍和其他神经发育问题。研究发现,DLG4相关突触病患者中,大约有一半的人患有癫痫,其中超过25%的人患有与睡眠状态下的癫痫持续状态相关的脑病[2]。这些发现表明,DLG4相关突触病患者的癫痫发作可能与睡眠状态下的癫痫持续状态有关,需要通过睡眠脑电图进行适当的调查[2]。

除了与神经发育障碍相关外,DLG4基因还与微生物群对脑发育和行为的影响有关[3]。研究发现,无微生物群的小鼠表现出增加的运动活动和减少的焦虑,这与正常微生物群的小鼠相比有所不同。这种行为表型与参与运动控制和焦虑行为的脑区中已知与第二信使途径和突触长时程增强相关的基因表达改变有关。无微生物群的小鼠在早期接触微生物群后表现出与正常微生物群小鼠相似的特征,包括纹状体中PSD-95和突触素的表达减少[3]。

此外,DLG4基因变异还可能通过RNA剪接的异常影响蛋白质功能。例如,一个深部内含子DLG4变异导致DLG4相关突触病,这种变异产生了两种替代的DLG4转录本,其中一种包括一个伪外显子。这两种替代转录本都发生了移码,并预测会导致蛋白质截断,从而建立了患者基因诊断的基础[4]。

DLG4基因变异还可能导致智力衰退。例如,一个日本女孩携带一个新的DLG4基因变异,她在2岁时出现了智力衰退,并被诊断为自闭症谱系障碍和注意力缺陷多动障碍[5]。

此外,DLG4基因还与其他神经发育障碍相关,如脆性X综合症。研究发现,与脆性X综合症相关的FMR1和FXR1蛋白以及DLG4 mRNA都参与了泛素-蛋白酶体系统(UPS)的活性。这些基因的敲低导致泛素化程度增加和蛋白酶体活性升高,进一步影响了神经突的生长[6]。

综上所述,DLG4基因编码的PSD-95蛋白在脑中调节兴奋性突触功能。DLG4基因的变异与多种神经发育障碍相关,包括DLG4相关突触病、发育性癫痫脑病、脆性X综合症等。DLG4基因变异可能通过影响蛋白质功能、RNA剪接和泛素-蛋白酶体系统活性等途径导致神经发育障碍。这些发现有助于深入理解DLG4基因在神经发育中的作用,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[1,2,3,4,5,6]。

参考文献:
1. Rodríguez-Palmero, Agustí, Boerrigter, Melissa Maria, Gómez-Andrés, David, Pujol, Aurora, Tümer, Zeynep. 2021. DLG4-related synaptopathy: a new rare brain disorder. In Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 23, 888-899. doi:10.1038/s41436-020-01075-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33597769/
2. Kassabian, Benedetta, Levy, Amanda M, Gardella, Elena, Tümer, Zeynep, Rubboli, Guido. 2024. Developmental epileptic encephalopathy in DLG4-related synaptopathy. In Epilepsia, 65, 1029-1045. doi:10.1111/epi.17876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38135915/
3. Diaz Heijtz, Rochellys, Wang, Shugui, Anuar, Farhana, Forssberg, Hans, Pettersson, Sven. 2011. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108, 3047-52. doi:10.1073/pnas.1010529108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21282636/
4. Levy, Amanda M, Ganapathi, Mythily, Chung, Wendy K, Tümer, Zeynep. 2023. A deep intronic DLG4 variant resulting in DLG4-related synaptopathy. In Clinical genetics, 105, 77-80. doi:10.1111/cge.14411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37525972/
5. Tokunaga, Sachi, Shimomura, Hideki, Taniguchi, Naoko, Okamoto, Nobuhiko, Takeshima, Yasuhiro. 2024. A novel DLG4 variant causes DLG4-related synaptopathy with intellectual regression. In Human genome variation, 11, 1. doi:10.1038/s41439-023-00260-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38182567/
6. Shimizu, Hideo, Hohjoh, Hirohiko. 2023. FMRP, FXR1 protein and Dlg4 mRNA, which are associated with fragile X syndrome, are involved in the ubiquitin-proteasome system. In Scientific reports, 13, 1956. doi:10.1038/s41598-023-29152-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36732356/