智鼠故事 
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Ctsh-KO 基因敲除小鼠
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复苏/繁育服务
基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
cathepsin H
基因别称
-
染色体号
Chr 9 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_007801 | Ensembl: ENSMUST00000034915
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~9
敲除长度
~9.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:107285Mice homozygous for a reporter allele exhibit impaired lung surfactant and an abnormal eye globe with elongated axial length.
Ctsh，即猫蛋白酶H（Cathepsin H），是一种在多种生物过程中发挥重要作用的蛋白酶。它属于木瓜蛋白酶家族，主要在溶酶体中表达，参与蛋白质的降解和细胞内信号传导。Ctsh的表达和活性受到多种因素的调控，包括基因多态性、表观遗传修饰和环境因素等。Ctsh的异常表达与多种疾病的发生和发展相关，包括膀胱癌、糖尿病足溃疡、1型糖尿病、阿尔茨海默病和糖尿病视网膜病变等。
膀胱癌是一种常见的恶性肿瘤，化疗是治疗膀胱癌的主要方法之一。然而，许多膀胱癌患者对化疗产生耐药性，导致治疗效果不佳。研究表明，部分鳞状分化，称为半鳞状化，与膀胱癌的化疗耐药性相关。多组学分析显示，Ctsh与化疗耐药性和半鳞状化相关。Ctsh的抑制剂E64可以诱导完全的鳞状分化和细胞焦亡，从而抑制化疗耐药的膀胱癌细胞。机制研究表明，E64处理激活了肿瘤坏死因子途径，这是化疗耐药的膀胱癌细胞终末分化和细胞焦亡所必需的。因此，Ctsh可以作为治疗化疗耐药膀胱癌的潜在靶点[1]。
糖尿病足溃疡是一种严重的临床问题，与高截肢率和死亡率相关。细胞外基质（ECM）在伤口愈合中发挥重要作用，但ECM相关的生物标志物尚未明确。研究表明，Ctsh是糖尿病足溃疡的关键ECM相关生物标志物。Ctsh与糖尿病足溃疡发生和发展过程中的不同免疫细胞相关，并影响Hedgehog、IL-17和TNF信号通路。此外，Ctsh的表达与许多ECM和免疫相关基因相关。Ctsh可以作为糖尿病足溃疡的诊断和预后指标，并可能成为潜在的治疗靶点[2]。
1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，由胰岛素产生细胞β细胞的破坏引起。Ctsh是T1D的风险基因，T1D遗传风险与Ctsh的高表达、β细胞功能迅速下降和T1D早期发病相关。然而，Ctsh的转录下调却可以促进β细胞凋亡。研究表明，Ctsh的转录受到促炎细胞因子和T1D遗传风险变异的调控，通过DNA甲基化差异实现。在人类胰岛中，促炎细胞因子混合物IL-1β+肿瘤坏死因子α+干扰素γ下调Ctsh的表达，与Ctsh内含子1开放染色质区域的DNA高甲基化相关。研究还发现，T1D风险变异携带者在内含子1 CpG位点的甲基化变异性较低，可能对细胞因子不敏感，而保护性变异携带者则表现出较高的甲基化变异性，可能对细胞因子敏感。这表明，T1D的遗传和环境因素通过DNA甲基化差异来介导[3]。
多组学数据整合分析表明，Ctsh基因在1型糖尿病外分泌胰腺中的作用机制。研究使用表达数量性状位点（eQTL）研究数据、全基因组关联研究（GWAS）总结数据和单细胞转录组数据来研究Ctsh基因在1型糖尿病中的作用机制。研究确定了与1型糖尿病相关的四个潜在致病基因：BTN3A2、PGAP3、SMARCE1和CTSH。进一步的研究表明，Ctsh基因在1型糖尿病患者的腺泡细胞中表达显著升高，而其他三个基因在单细胞RNA测序数据中没有显著变化。单细胞加权基因共表达网络分析（WGCNA）揭示了Ctsh模块与1型糖尿病之间的最强正相关。此外，研究还发现腺泡细胞与其他细胞类型之间存在细胞配体-受体相互作用，尤其是导管细胞。功能富集分析表明，外分泌胰腺中的Ctsh基因增强了抗病毒反应，导致促炎细胞因子的过度表达和炎症微环境的形成。这一过程促进了β细胞的损伤，最终导致了1型糖尿病的发生[4]。
阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，与APOE基因的表达相关。研究表明，Ctsh基因在AD患者的星形胶质细胞和小胶质细胞中表达上调，并与APOE共调控。Ctsh基因的调控因子包括CEBP、JUN、FOS和FOXO转录因子家族。此外，Ctsh基因的调控还与昼夜节律相关。这些发现揭示了Ctsh基因在AD发病机制中的重要作用，并为AD的治疗提供了新的思路[5]。
糖尿病视网膜病变（DR）是1型糖尿病的常见微血管并发症。研究表明，Ctsh基因的多态性与糖尿病视网膜病变的进展相关。CTSH/rs3825932变异（C>T）与进展为增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）的风险降低相关，而ERBB3/rs2292239变异（G>T）与糖尿病视网膜病变的进展相关。这些发现表明，Ctsh基因的遗传变异可能影响糖尿病视网膜病变的进展[6]。
Ctsh基因在1型糖尿病患者的β细胞功能和疾病进展中发挥重要作用。Ctsh基因的T等位基因与人类淋巴母细胞系和胰腺组织中Ctsh表达降低相关。促炎细胞因子下调Ctsh在人类胰岛和原代大鼠β细胞中的表达，而Ctsh的过表达可以保护胰岛素分泌细胞免受细胞因子诱导的凋亡。Ctsh通过降低JNK和p38信号传导和降低促凋亡因子Bim、DP5和c-Myc的表达来发挥抗凋亡作用。此外，Ctsh的过表达还上调了Ins2的表达并增加了胰岛素的分泌。Ctsh基因敲除小鼠的胰岛中含有较少的胰岛素。重要的是，TT基因型与新诊断的1型糖尿病患者中较高的每日胰岛素剂量和更快的疾病进展相关。这表明，Ctsh基因是1型糖尿病β细胞功能和疾病进展的重要调节因子[7]。
综上所述，Ctsh基因在多种疾病中发挥重要作用，包括膀胱癌、糖尿病足溃疡、1型糖尿病、阿尔茨海默病和糖尿病视网膜病变等。Ctsh基因的表达和活性受到多种因素的调控，包括基因多态性、表观遗传修饰和环境因素等。Ctsh基因的异常表达与疾病的发生和发展相关，因此，Ctsh基因可以作为治疗这些疾病的潜在靶点。此外，Ctsh基因的研究有助于深入理解基因与环境因素在疾病发生发展中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Wang, Manli, Chen, Xuelan, Tan, Ping, Liu, Yu, Chen, Chong. . Acquired semi-squamatization during chemotherapy suggests differentiation as a therapeutic strategy for bladder cancer. In Cancer cell, 40, 1044-1059.e8. doi:10.1016/j.ccell.2022.08.010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36099882/
2. Wu, Pei-Yu, Yu, Yan-Lin, Zhao, Wen-Rui, Zhou, Bo. 2024. Identifying and Validating Extracellular Matrix-Related Gene CTSH in Diabetic Foot Ulcer Using Bioinformatics and Machine Learning. In Journal of inflammation research, 17, 5871-5887. doi:10.2147/JIR.S467507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39228680/
3. Ye, Jody, Stefan-Lifshitz, Mihaela, Tomer, Yaron. 2021. Genetic and environmental factors regulate the type 1 diabetes gene CTSH via differential DNA methylation. In The Journal of biological chemistry, 296, 100774. doi:10.1016/j.jbc.2021.100774. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33992646/
4. Song, Zerun, Li, Shuai, Shang, Zhenwei, Zhang, Shuhao, Zhang, Ruijie. . Integrating multi-omics data to analyze the potential pathogenic mechanism of CTSH gene involved in type 1 diabetes in the exocrine pancreas. In Briefings in functional genomics, 23, 406-417. doi:10.1093/bfgp/elad052. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38050341/
5. Brase, Logan, Yu, Yanbo, McDade, Eric, Harari, Oscar, Benitez, Bruno A. 2024. Comparative gene regulatory networks modulating APOE expression in microglia and astrocytes. In medRxiv : the preprint server for health sciences, , . doi:10.1101/2024.04.19.24306098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38699303/
6. Thorsen, Steffen U, Sandahl, Kristian, Nielsen, Lotte B, Olsen, Birthe S, Brorsson, Caroline. 2015. Polymorphisms in the CTSH gene may influence the progression of diabetic retinopathy: a candidate-gene study in the Danish Cohort of Pediatric Diabetes 1987 (DCPD1987). In Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie, 253, 1959-65. doi:10.1007/s00417-015-3118-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26245339/
7. Fløyel, Tina, Brorsson, Caroline, Nielsen, Lotte B, Størling, Joachim, Pociot, Flemming. 2014. CTSH regulates β-cell function and disease progression in newly diagnosed type 1 diabetes patients. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 111, 10305-10. doi:10.1073/pnas.1402571111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24982147/
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