Crmp1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Crmp1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-01628

品系全称

C57BL/6JCya-Crmp1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-12933-Crmp1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Crmp1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-01628) were purchased from Cyagen.
交付类型
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性别
基因型
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
collapsin response mediator protein 1
基因别称
CRMP-1,DRP-1,Dpysl1,ULIP-3,Ulip3
染色体号
Chr 5 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001136058.2 | Ensembl: ENSMUST00000114158
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~4
敲除长度
~8280 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:107793Mice homozygous for one knock-out allele show transient postnatal changes in granule cell proliferation, apoptosis and migration in cerebellum and delayed radial migration of cortical neurons in cerebral cortex. Homozygotes for another knock-out allele show reduced LTP and impaired spatial learning.
Collapsin Response Mediator Protein 1 (CRMP1) 是一种细胞质蛋白,参与调节中枢神经系统的发育。CRMP1 在神经元迁移、轴突生长和突触形成等过程中发挥重要作用。近年来,CRMP1 在神经发育和神经退行性疾病中的作用逐渐成为研究热点。

根据文献报道,CRMP1 基因的单等位基因变异与神经发育障碍有关[1]。研究者发现,在三个无关联的个体中,CRMP1 基因存在杂合子新发变异,这些个体表现出肌肉低张力、智力障碍和/或自闭症谱系障碍。通过计算机分析,这些变异被预测会影响 CRMP1 的结构。进一步研究发现,人类 CRMP1 变异会影响 CRMP1 蛋白的寡聚化,并且过表达 CRMP1 变异会影响小鼠皮质神经元的神经突生长。此外,CRMP1 的水平改变已被报道与精神疾病有关,但 CRMP1 基因的遗传变异从未与人类疾病相关联。这项研究首次报道了 CRMP1 基因的变异,并强调了其在脑发育和功能中的关键作用,与人类神经发育疾病直接相关。

此外,CRMP1 的磷酸化在神经退行性疾病中发挥重要作用。研究发现,在 ALS 模型小鼠的腰椎脊髓中,CRMP1 在丝氨酸 522 处的磷酸化升高[2]。通过使用 CRMP1S522A(丝氨酸 522→丙氨酸)敲入小鼠和 CRMP1 敲除小鼠,研究者发现抑制 CRMP1 磷酸化可以改善运动功能并减轻神经元病理。这些发现表明,调节 CRMP1 磷酸化可能是 ALS 的潜在治疗方法。

CRMP1 还参与内耳的听觉功能。研究发现,CRMP1 在耳蜗毛细胞中高度表达,并且在 CRMP1 缺陷小鼠中,高频率听觉感知受损[3]。这些数据表明,CRMP1 对于高频率听觉感知至关重要。

此外,CRMP1 在 Ellis-van Creveld 综合征中发挥重要作用。研究发现,CRMP1 基因的编码区域与 EVC 基因部分重叠,并且 CRMP1 可以作为 EVC 综合征严重程度的遗传修饰因子[4]。

CRMP1 与 Spy1 之间的相互作用也在神经元生长锥的崩溃和再生过程中发挥作用。研究发现,Spy1 可以影响 CRMP1 的磷酸化,并导致 Sema3A 诱导的生长锥崩溃和坐骨神经损伤后的再生过程异常[5]。

CRMP1 和 CRMP2 在树突发育中发挥协同但不同的作用。研究发现,CRMP2 缺陷小鼠的皮质神经元树突棘发育不正常,而 CRMP1 缺陷小鼠的树突模式没有异常[6]。这些发现表明,CRMP1 和 CRMP2 通过重叠和不同的信号通路介导 Sema3A 信号传导,以调节树突棘的成熟和模式形成。

CRMP1 和 CRMP2 的缺失会导致小鼠小脑中浦肯野细胞的迁移缺陷。研究发现,在 CRMP1 和 CRMP2 双敲除小鼠的小脑 X 叶中,浦肯野细胞的迁移和排列受损[7]。这些小鼠在平衡木测试中表现出受损的表现,并且握力降低,表明这些基因在正常小脑发育中的重要性。

CRMP1 还可以抑制髓母细胞瘤的生长。研究发现,HMGA1 可以结合 CRMP1 启动子,并且 CRMP1 的表达与 HMGA1 表达呈负相关[8]。过表达 CRMP1 可以抑制髓母细胞瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和形成丝状伪足和紧张纤维。

CRMP1、CRMP4 和 CRMP5 的表达在视网膜神经节细胞中发育性下调,并且在视神经损伤后,过表达这些基因可以促进视网膜神经节细胞轴突再生和细胞存活[9]。

最后,磷酸化 CRMP1 在 ALS 中参与轴突病理形成。研究发现,在 ALS 患者中,磷酸化 CRMP1(pCRMP1)在近端轴突中积累,并与磷酸化神经丝(pNFs)共定位[10]。pCRMP1 在球体免疫染色中的荧光信号比率与疾病持续时间呈负相关,表明 pCRMP1 的积累可能先于 pNFs 在球体中的积累,或者促进 ALS 的进展。

综上所述,CRMP1 在神经发育和神经退行性疾病中发挥重要作用。CRMP1 的变异和磷酸化状态与多种神经系统疾病相关,包括神经发育障碍、ALS、高频率听觉障碍、Ellis-van Creveld 综合征和髓母细胞瘤。此外,CRMP1 还参与神经元生长锥的崩溃和再生过程,以及树突发育和小脑浦肯野细胞的迁移。这些发现为理解神经系统的发育和病理机制提供了新的见解,并为神经系统疾病的治疗和预防提供了潜在的治疗靶点。

参考文献:
1. Ravindran, Ethiraj, Arashiki, Nobuto, Becker, Lena-Luise, Nakamura, Fumio, Kaindl, Angela M. 2022. Monoallelic CRMP1 gene variants cause neurodevelopmental disorder. In eLife, 11, . doi:10.7554/eLife.80793. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36511780/
2. Asano, Tetsuya, Nakamura, Haruko, Kawamoto, Yuko, Doi, Hiroshi, Tanaka, Fumiaki. 2022. Inhibition of Crmp1 Phosphorylation at Ser522 Ameliorates Motor Function and Neuronal Pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis Model Mice. In eNeuro, 9, . doi:10.1523/ENEURO.0133-22.2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35523582/
3. Li, Jinan, Liu, Chang, Zhao, Bo. 2022. Collapsin Response Mediator Protein 1 (CRMP1) Is Required for High-Frequency Hearing. In The American journal of pathology, 192, 805-812. doi:10.1016/j.ajpath.2022.01.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35181334/
4. Da Silva, Jorge Diogo, Soares, Ana Rita, Fortuna, Ana Maria, Tkachenko, Nataliya. 2023. Establishing an objective clinical spectrum, genotype-phenotype correlations, and CRMP1 as a modifier in the Ellis-van Creveld syndrome: The first systematic review of EVC- and EVC2-associated conditions. In Genetics in medicine open, 1, 100781. doi:10.1016/j.gimo.2023.100781. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39669252/
5. Yao, Li, Liu, Yong-Hua, Li, Xiaohong, Wang, You-Hua, Shen, Ai-Guo. 2014. CRMP1 Interacted with Spy1 During the Collapse of Growth Cones Induced by Sema3A and Acted on Regeneration After Sciatic Nerve Crush. In Molecular neurobiology, 53, 879-893. doi:10.1007/s12035-014-9049-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25526860/
6. Makihara, Hiroko, Nakai, Shiori, Ohkubo, Wataru, Kolattukudy, Pappachan, Goshima, Yoshio. 2016. CRMP1 and CRMP2 have synergistic but distinct roles in dendritic development. In Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 21, 994-1005. doi:10.1111/gtc.12399. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27480924/
7. Akinaga, Satoshi, Harada, Sayaka, Takahashi, Miyuki, Goshima, Yoshio, Ohshima, Toshio. 2022. Loss of CRMP1 and CRMP2 results in migration defects of Purkinje cells in the X lobule of the mouse cerebellum. In Brain research, 1783, 147846. doi:10.1016/j.brainres.2022.147846. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35219721/
8. Li, Kay Ka-Wai, Qi, Yan, Xia, Tian, Lau, Kin-Mang, Ng, Ho-Keung. 2015. CRMP1 Inhibits Proliferation of Medulloblastoma and Is Regulated by HMGA1. In PloS one, 10, e0127910. doi:10.1371/journal.pone.0127910. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26009886/
9. Lukomska, Agnieszka, Theune, William C, Xing, Jian, Gupta, Mahit, Trakhtenberg, Ephraim F. 2023. Experimental gene expression of developmentally downregulated Crmp1, Crmp4, and Crmp5 promotes axon regeneration and retinal ganglion cell survival after optic nerve injury. In Brain research, 1809, 148368. doi:10.1016/j.brainres.2023.148368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37059258/
10. Kawamoto, Yuko, Tada, Mikiko, Asano, Tetsuya, Nakamura, Fumio, Tanaka, Fumiaki. 2022. Phosphorylated CRMP1, axon guidance protein, is a component of spheroids and is involved in axonal pathology in amyotrophic lateral sclerosis. In Frontiers in neurology, 13, 994676. doi:10.3389/fneur.2022.994676. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36237616/