Clk4-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Clk4-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-01529

品系全称

C57BL/6JCya-Clk4em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-12750-Clk4-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Clk4-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-01529) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
CDC like kinase 4
基因别称
-
染色体号
Chr 11 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_007714 | Ensembl: ENSMUST00000093132
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~9
敲除长度
~9.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1098551Mice homozygous for a conditional allele activated in cardiomyocytes exhibit congestive heart failure, enlarged hearts and lungs, cardiac interstitial fibrosis, and abnormal cardiomyocyte sarcomere morphology.
CLK4,全称为CDC-like kinase 4,是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,属于CDC2样激酶家族。该家族的激酶具有磷酸化底物上丝氨酸或苏氨酸残基的能力,参与多种细胞过程,包括细胞周期调控、转录、信号转导等。CLK4在多种生物学过程中发挥作用,包括癌症发生发展、代谢重编程和红氧化平衡等。

CLK4在乳腺癌中发挥重要作用。一项研究表明,CLK4在TNBC细胞系中表达上调,并且与患者不良预后相关。通过RNAi介导的CLK4沉默可以减少多种EMT基因的表达,从而抑制TNBC细胞的侵袭行为和肿瘤转移。此外,CLK4沉默还可以抑制TGF-β信号通路诱导的侵袭和癌症干细胞(CSC)特性。这些结果表明,CLK4在TNBC的侵袭和增殖中发挥重要作用,并可能成为乳腺癌治疗的潜在靶点[1]。

CLK4还参与食管癌的发生发展。研究发现,CLK4在食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞系和临床样本中的表达下调,与启动子甲基化相关。低水平的CLK4通过影响嘌呤合成途径和NADPH/NADP+比例促进ESCC的发生发展。然而,CLK4还可以通过抑制MITF增强的从头合成嘌呤合成和红氧化平衡来抑制ESCC的发生发展。机制上,野生型CLK4可以磷酸化MITF,促进其与E3连接酶COP1相互作用,进而导致MITF的泛素化降解。相反,去泛素化酶ZRANB1可以挽救MITF的泛素化和降解。此外,CLK4本身是一种红氧化敏感激酶,其甲硫氨酸氧化可以降低激酶活性,增强线粒体长度,并抑制脂质过氧化,从而促进ESCC的发生发展[2]。

CLK4还与DNA损伤和NF-κB信号通路相关。研究发现,CLK2和CLK4是DNA损伤诱导的NF-κB激活的关键调节因子。通过抑制CLK2和CLK4的活性,可以增加p53介导的凋亡,从而降低肿瘤细胞存活率。这些结果表明,CLK2和CLK4可以作为DNA损伤治疗的潜在靶点[3]。

CLK4在心脏功能中也发挥重要作用。研究发现,CLK4缺陷会导致病理性心肌肥厚。CLK4敲低可以导致病理性心肌肥厚,而CLK4过表达可以抵抗去甲肾上腺素诱导的心肌肥厚。心脏特异性CLK4敲除小鼠表现出病理性心肌肥厚,伴有进行性左心室收缩功能障碍和心脏扩张。进一步研究发现,NEXN是CLK4的直接底物,NEXN的磷酸化模拟突变可以逆转CLK4敲低诱导的心肌细胞肥大。这些结果表明,CLK4通过磷酸化NEXN调节心脏功能,其缺陷可能导致病理性心肌肥厚[4]。

CLK4在睡眠相关特征中也发挥重要作用。一项大规模外显子组关联研究发现,CLK4与睡眠类型相关。此外,CLK4还与白天嗜睡、白天打盹和睡眠呼吸暂停等睡眠相关特征相关[5]。

综上所述,CLK4在多种生物学过程中发挥重要作用,包括癌症发生发展、代谢重编程和红氧化平衡、DNA损伤和NF-κB信号通路、心脏功能和睡眠相关特征等。CLK4的研究有助于深入理解这些生物学过程的分子机制,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Kang, Eunji, Kim, Kanggeon, Jeon, Sook Young, Lee, Han-Byoel, Han, Wonshik. 2022. Targeting CLK4 inhibits the metastasis and progression of breast cancer by inactivating TGF-β pathway. In Cancer gene therapy, 29, 1168-1180. doi:10.1038/s41417-021-00419-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35046528/
2. Shen, Yaxing, Zhang, Heng, Yao, Shihua, He, Jie, Zhang, Zhiyong. . Methionine oxidation of CLK4 promotes the metabolic switch and redox homeostasis in esophageal carcinoma via inhibiting MITF selective autophagy. In Clinical and translational medicine, 12, e719. doi:10.1002/ctm2.719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35092699/
3. Mucka, Patrick, Lindemann, Peter, Bosco, Bartolomeo, Nazaré, Marc, Scheidereit, Claus. 2023. CLK2 and CLK4 are regulators of DNA damage-induced NF-κB targeted by novel small molecule inhibitors. In Cell chemical biology, 30, 1303-1312.e3. doi:10.1016/j.chembiol.2023.06.027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37506701/
4. Huang, Jian, Wang, Luxin, Shen, Yunli, Zhang, Qi, Chen, Yi-Han. 2022. CDC-like kinase 4 deficiency contributes to pathological cardiac hypertrophy by modulating NEXN phosphorylation. In Nature communications, 13, 4433. doi:10.1038/s41467-022-31996-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35907876/
5. Fei, Chen-Jie, Li, Ze-Yu, Ning, Jing, Yu, Jin-Tai, Cheng, Wei. 2024. Exome sequencing identifies genes associated with sleep-related traits. In Nature human behaviour, 8, 576-589. doi:10.1038/s41562-023-01785-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38177695/