Celsr1-KO 基因敲除小鼠

CELSR1，也称为Cadherin EGF LAG seven-pass G-type receptor 1，是一种编码七次跨膜蛋白的基因，属于粘附G蛋白偶联受体（GPCR）家族。CELSR1基因主要在胚胎期的神经干细胞中表达，并在神经发育过程中发挥重要作用。该基因的产物具有两个显著的细胞外结构域：一个包含连续的钙粘蛋白重复序列的区域，以及一个包含七个表皮生长因子样重复序列的区域，这些序列之间有两个层粘连蛋白A G型重复序列。这种独特的结构使得CELSR1在细胞粘附、信号传导和细胞极性方面具有潜在的功能[2]。

CELSR1基因在多种生物学过程中扮演重要角色，包括神经系统的发育、细胞迁移和细胞极性。研究表明，CELSR1在胚胎发育过程中对神经管的关闭至关重要。在无脊椎动物和脊椎动物中，CELSR1及其同源基因参与了Wnt/平面细胞极性（PCP）信号通路，该通路调节了细胞的不对称行为和细胞极性的建立，这对于胚胎发育和器官形成至关重要[3][6]。此外，CELSR1还在神经元的迁移和轴突引导中发挥作用，这对于建立复杂的神经回路至关重要[6]。

除了在神经系统发育中的作用外，CELSR1的变异还与多种疾病相关。例如，研究发现CELSR1的变异与儿童部分癫痫的发生有关。在一项研究中，研究人员对356例无明确病因的部分癫痫患者进行了全外显子组测序，发现6例病例中存在CELSR1变异。这些变异包括一个新生杂合无义变异、一个新生杂合错义变异和四个复合杂合错义变异，其中一种变异位于细胞外区域，另一种位于细胞质中。具有双等位基因变异的患者表现出严重的癫痫表型，而具有杂合变异的患者则与良性癫痫伴有中央颞部尖波（BECTS）的轻度癫痫表型相关。这些变异在gnomAD数据库中无或低等位基因频率，并且该队列中CELSR1变异的频率显著高于对照组。这些发现表明CELSR1可能是儿童部分癫痫的候选致病基因[1]。

CELSR1还与先天性心脏病有关。在一项研究中，研究人员对6个多基因型二叶主动脉瓣（BAV）家族、197例HLHS先证者和546名亲属以及813名对照进行了全基因组测序。数据经过筛选，以寻找与家族性BAV共分离的罕见、预测为有害的变异，并破坏与人类和小鼠先天性心脏病相关的基因。候选基因通过HLHS病例与对照之间的罕见变异负荷测试进一步优先排序。在5个BAV家族中，6个结构（SPTBN1、PAXIP1和FBLN1）和信号传导（CELSR1、PLXND1和NOS3）蛋白的基因中的错义变异符合筛选标准。CELSR1是2个家族中的候选基因，并且是唯一在HLHS先证者中表现出罕见变异富集的基因。HLHS相关的CELSR1变异包括16个错义、一个剪接位点和3个非编码变异，这些变异预测会破坏经典转录因子结合位点，其中大多数是从没有先天性心脏病的父母那里继承的。对来自另一个父母的罕见、预测为有害的变异进行全基因组测序数据筛选，揭示了2例CELSR1复合杂合性、1例CELSR1-CELSR3协同杂合性和4例CELSR1-MYO15A双基因杂合性。CELSR1是家族性BAV和HLHS的易感基因，进一步证实了平面细胞极性通路紊乱与先天性心脏病之间的关系[4]。

此外，CELSR1还与缺血性中风有关。在一项全基因组关联研究中，研究人员对三个独立人群中的6341名个体进行了研究，以确定与缺血性中风易感性相关的遗传变异。GWAS在A组131例缺血性中风患者和135名对照中进行，使用GeneChip Human Mapping 500K Array Set（Affymetrix）。通过GWAS选择与缺血性中风相关的100个单核苷酸多态性（SNPs）在B组的705例缺血性中风患者和3426名对照中进行检验。三个SNPs（LLGL2的rs1671021、CELSR1的rs9615362和RUVBL2的rs753307）与缺血性中风显著相关。DNA测序后发现三个标签SNPs（CELSR1的rs6007897、LLGL2的rs1671021和RUVBL2的rs1062708）和一个非同义SNP（CELSR1的rs4044210）与缺血性中风相关。CELSR1的rs6007897和rs4044210多态性与缺血性中风显著相关，尽管未确定这些SNPs的功能相关性。这些发现表明CELSR1是日本个体中缺血性中风的易感基因[5]。

综上所述，CELSR1是一种重要的基因，在神经系统的发育和多种疾病的发生发展中发挥重要作用。CELSR1的变异与儿童部分癫痫、先天性心脏病和缺血性中风的发生有关。这些发现为理解CELSR1的功能和疾病发生机制提供了新的见解，并为开发新的诊断和治疗方法提供了潜在的靶点。