Ccne1-KO 基因敲除小鼠

CCNE1，也称为细胞周期蛋白E1，是一种重要的细胞周期调节蛋白。它属于细胞周期蛋白家族，与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）结合形成复合物，调控细胞周期的进程，特别是G1到S期的过渡。CCNE1的表达和活性受到严格的调控，以确保细胞周期的正常进行。CCNE1的异常表达与多种癌症的发生和发展密切相关，因此，它被视为一种潜在的癌症治疗靶点。

CCNE1的异常扩增在多种癌症中普遍存在，尤其是高级别浆液性卵巢癌、子宫肿瘤和胃食管癌。在这些癌症中，CCNE1的高表达水平与基因组不稳定性、全基因组加倍以及对细胞毒性和靶向治疗的耐药性相关。为了揭示针对CCNE1扩增肿瘤的治疗靶点，研究者们进行了基于CRISPR-Cas9的合成致死性筛选。研究发现，增加CCNE1的剂量会使肿瘤细胞对PKMYT1激酶的抑制更为敏感，而PKMYT1激酶是CDK1的负调节因子。为此，研究者们开发了一种名为RP-6306的口服生物利用度和选择性良好的PKMYT1激酶抑制剂。RP-6306单药治疗显示出活性，并与吉西他滨联合使用时，在CCNE1扩增模型中表现出持久的肿瘤消退。RP-6306治疗导致CCNE1过表达细胞中CDK1的异常激活，促进进行DNA合成的细胞进入早期有丝分裂。CCNE1过表达至少部分通过早期激活MMB-FOXM1有丝分裂转录程序，破坏CDK1的稳态。因此，PKMYT1抑制被认为是一种有前景的治疗策略，用于治疗CCNE1扩增的癌症[1]。

此外，CCNE1的拷贝数被认为是卵巢癌和子宫内膜癌对WEE1-ATR抑制联合治疗反应的生物标志物。WEE1和ATR是细胞周期调控和DNA损伤修复的关键激酶。研究发现，CCNE1扩增的卵巢癌和子宫内膜癌对低剂量WEE1抑制和ATR抑制（WEE1i-ATRi）表现出更高的敏感性。WEE1i-ATRi联合治疗可以协同降低细胞活力和集落形成能力，增加复制叉崩溃和双链断裂（DSBs），并且在CCNE1拷贝数（CN）依赖性方式下发挥作用。只有在CCNE1诱导的情况下，WEE1i才能干扰S期进入时的DNA合成，而ATRi的添加可以增加DNA合成过程中的DSBs。因此，CCNE1拷贝数被认为是卵巢癌和子宫内膜癌对低剂量WEE1i-ATRi治疗反应的临床可追踪生物标志物[2]。

在激素受体阳性（HR+）/HER2-转移性乳腺癌（MBC）中，CCNE1和PLK1被认为是导致对CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗耐药性的潜在因素。研究发现，非腔性乳腺癌亚型和CCNE1的高水平表达是CDK4/6i治疗反应不佳的候选生物标志物。在非腔性乳腺癌亚型中，患者对palbociclib+内分泌治疗（ET）的进展无病生存期（PFS）明显较短。而CCNE1高表达的肿瘤对palbociclib+ET治疗的PFS也明显较短。此外，对palbociclib+ET治疗反应不佳的患者中，PLK1的水平升高。在ER+/HER2-细胞系模型中，PLK1抑制可以逆转对palbociclib+ET治疗的耐药性。因此，CCNE1和PLK1的表达水平可以作为HR+ MBC患者对CDK4/6i+ET治疗反应的预测指标[3]。

针对CCNE1扩增的卵巢癌和子宫内膜癌，研究者们提出了结合抑制PKMYT1和ATR的治疗策略。研究发现，低剂量的PKMYT1抑制剂lunresertib（RP-6306）与ATR抑制剂camonsertib（RP-3500/RG6526）的联合治疗，在CCNE1扩增细胞中表现出更强的细胞毒性。联合治疗产生了持久的抗肿瘤活性，并增加了CCNE1扩增患者来源和细胞系来源的异种移植瘤的生存率。机制研究表明，低剂量的RP-6306与RP-3500的联合治疗可以增加CDK1的激活，触发早期有丝分裂、DNA损伤和细胞凋亡，并且这种作用依赖于CCNE1。因此，通过结合RP-6306和RP-3500靶向CDK1活性是一种新的治疗策略，用于治疗CCNE1扩增的卵巢癌和子宫内膜癌[4]。

综上所述，CCNE1是一种重要的细胞周期调节蛋白，其异常表达与多种癌症的发生和发展密切相关。研究者们已经发现了针对CCNE1扩增肿瘤的治疗靶点，包括PKMYT1激酶和ATR激酶的抑制。这些发现为开发新的癌症治疗方法提供了重要的理论基础和实验依据。然而，CCNE1在癌症发生和发展中的具体作用机制以及如何有效地靶向治疗CCNE1扩增肿瘤仍需要进一步研究。