Cacna1c-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Cacna1c-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-01281

品系全称

C57BL/6JCya-Cacna1cem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-12288-Cacna1c-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Cacna1c-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-01281) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型
MAPK信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha 1C subunit
基因别称
Cav1.2,Cchl1a1,D930026N18Rik,MBC,MELC-CC
染色体号
Chr 6 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001256002 | Ensembl: ENSMUST00000112793
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~2.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:103013Mice homozygous for mutations that inactivate the gene do not survive to term. Selective ablation in beta cells resulted in impaired insulin secretion and systemic glucose intolerance. Heterozygotes were hypoactive, showed increased anxiety, and poor motor coordination.
Cacna1c,也称为钙通道亚基α1C,是一种编码心脏、大脑和免疫系统等多种组织中CaV1.2 L型钙通道孔形成亚基的基因。该通道是膜生理学的关键组成部分,其功能异常可影响广泛的细胞功能。CACNA1C基因的突变与多种疾病相关,包括Timothy综合征(TS)、长QT综合征、神经发育障碍、颅面异常和免疫缺陷。此外,CACNA1C基因突变还与精神疾病,如精神分裂症和双相情感障碍,相关。

CACNA1C基因突变导致的疾病谱包括典型的Timothy综合征、仅心脏受累的Timothy综合征和孤立的长QT综合征8(LQT8)。Timothy综合征是一种多系统疾病,表现为神经发育障碍、长QT综合征、危及生命的心律失常、颅面异常和免疫缺陷。仅心脏受累的Timothy综合征表现为恶性心律失常、QTc延长或房室传导阻滞,但没有心脏外表现。孤立的长QT综合征8则仅表现为QTc延长。这些疾病亚型的临床表型和长期预后存在显著差异,Timothy综合征最为严重,具有最高的发病率和死亡率[3]。

CACNA1C基因突变还会影响认知功能。研究发现,CACNA1C基因rs1006737位点的A等位基因携带者,在精神分裂症患者中的延迟记忆得分显著低于非携带者。这表明CACNA1C基因的变异可能影响精神分裂症患者的认知功能,尤其是延迟记忆能力[1]。

CACNA1C基因的表达异常还会导致异常的脑发育和焦虑。研究发现,在胚胎发育过程中CACNA1C基因的缺失会导致神经元中自发性钙活动的紊乱,进而导致脑发育异常和焦虑行为。MRI检查显示,CACNA1C基因敲除小鼠的大脑中,新皮层、海马和导水管周围灰质的体积存在差异。这表明CACNA1C基因在胚胎发育过程中发挥着重要的分子开关作用,其缺失可能导致钙处理和神经发育的紊乱,从而增加精神疾病的风险[2]。

此外,CACNA1C基因的变异还与谷氨酸能神经递质异常相关。研究发现,CACNA1C基因rs1006737位点的AA基因型携带者在双相情感障碍患者中,前扣带回皮层的谷氨酸能神经递质水平升高。这表明CACNA1C基因的变异可能与谷氨酸能神经递质的异常有关,进而影响双相情感障碍的发生发展[4]。

CACNA1C基因还与行为策略的调节相关。研究发现,CACNA1C基因敲除小鼠在操作式规则学习任务中,会采用基于结果的策略,而对照组则会采用实验者预期的基于线索关联的策略。这表明CACNA1C基因在学习和行为策略的调节中发挥着重要作用,其缺失可能导致行为策略的选择和适应性改变[5]。

为了治疗Timothy综合征,研究者们开发了反义寡核苷酸(ASO)疗法。研究发现,ASO可以有效地减少CACNA1C基因中8A外显子的表达,从而逆转患者神经元中的缺陷。这表明抑制CACNA1C基因中8A外显子的表达可能是治疗Timothy综合征的一种潜在治疗方法[6]。

综上所述,CACNA1C基因在多种生理和病理过程中发挥着重要作用,其突变与多种疾病相关。CACNA1C基因的变异不仅影响心脏和大脑的功能,还与精神疾病的发生发展有关。此外,CACNA1C基因的变异还会影响认知功能、行为策略和谷氨酸能神经递质水平。深入研究CACNA1C基因的生物学功能和疾病发生机制,有助于为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Chen, Mengyi, Jiang, Qi, Zhang, Lei. 2022. CACNA1C Gene rs1006737 Polymorphism Affects Cognitive Performance in Chinese Han Schizophrenia. In Neuropsychiatric disease and treatment, 18, 1697-1704. doi:10.2147/NDT.S373492. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35975220/
2. Smedler, Erik, Louhivuori, Lauri, Romanov, Roman A, Harkany, Tibor, Uhlén, Per. . Disrupted Cacna1c gene expression perturbs spontaneous Ca2+ activity causing abnormal brain development and increased anxiety. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119, . doi:10.1073/pnas.2108768119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35135875/
3. Borbás, János, Vámos, Máté, Hategan, Lidia, Hegyi, Péter, Sepp, Róbert. 2022. Geno- and phenotypic characteristics and clinical outcomes of CACNA1C gene mutation associated Timothy syndrome, "cardiac only" Timothy syndrome and isolated long QT syndrome 8: A systematic review. In Frontiers in cardiovascular medicine, 9, 1021009. doi:10.3389/fcvm.2022.1021009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36523353/
4. Scotti-Muzzi, Estêvão, Chile, Thais, Vallada, Homero, Otaduy, Maria Concepción Garcia, Soeiro-de-Souza, Márcio Gerhardt. 2022. Association between CACNA1C gene rs100737 polymorphism and glutamatergic neurometabolites in bipolar disorder. In European neuropsychopharmacology : the journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 59, 26-35. doi:10.1016/j.euroneuro.2022.04.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35544990/
5. Koppe, Georgia, Mallien, Anne Stephanie, Berger, Stefan, Vollmayr, Barbara, Durstewitz, Daniel. 2017. CACNA1C gene regulates behavioral strategies in operant rule learning. In PLoS biology, 15, e2000936. doi:10.1371/journal.pbio.2000936. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28604818/
6. Chen, Xiaoyu, Birey, Fikri, Li, Min-Yin, Huguenard, John, Pașca, Sergiu P. 2024. Antisense oligonucleotide therapeutic approach for Timothy syndrome. In Nature, 628, 818-825. doi:10.1038/s41586-024-07310-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38658687/