Bik-KO 基因敲除小鼠

基因Bik，也称为Bcl-2-interacting killer，是Bcl-2家族中的一种BH3-only蛋白，主要定位于内质网（ER）。Bik通过ER至线粒体的钙离子流动诱导细胞凋亡，并通过重塑线粒体嵴介导细胞死亡[3]。Bik在动物发育中是非必需的，但与BIM具有功能冗余性，参与成熟B细胞的筛选。Bik作为一种促凋亡的肿瘤抑制因子，在多种人类组织中表达，其表达在癌症中被染色体重排或表观遗传沉默所抑制。Bik在毒素、细胞因子和病毒感染诱导的细胞凋亡中起关键作用。多种抗癌药物通过转录激活Bik基因表达，抑制蛋白酶体功能，Bik已成为基因治疗癌症的靶点[3]。

研究发现，Bik在血管生成和血管退化的过程中发挥着重要作用。TMEM215是一种定位于内质网的跨膜蛋白，它可以与Bik相互作用，并通过与BiP（结合免疫球蛋白蛋白）结合，促进BiP与BH3-only促凋亡蛋白Bik的结合。TMEM215的敲低导致内皮细胞凋亡，而BCL-2可以抑制这一过程。TMEM215的敲低还增加了线粒体钙离子流入，抑制线粒体钙离子流入可以阻止细胞凋亡。此外，TMEM215在生理性层流剪切应力下表达上调，保护内皮细胞免受Bik介导的线粒体凋亡，为抗血管生成治疗提供了新的靶点[2]。

Bik的表达在慢性低度炎症中起着关键作用。Bik缺乏会导致低度炎症，即使在基线水平上也是如此，并导致雌性小鼠发生自发性肺气肿，而在雄性小鼠中则不会发生。同样，降低Bik水平的单核苷酸多态性与人类炎症增加和肺功能下降相关。在Bik缺乏的小鼠气道中转基因表达Bik可以抑制过敏原或LPS诱导的肺炎症，并逆转雌性小鼠的肺气肿。Bik缺乏增加了核但不是细胞质中的p65水平，因为Bik通过修饰Bcl-2的BH4结构域与调节颗粒非ATP酶1（RPN1）和RPN2相互作用，并增强了核蛋白的蛋白酶体降解。Bik缺乏主要在雌性小鼠中增加炎症，因为与雄性小鼠相比，雌性小鼠的肺组织和气道细胞中Bcl-2和Bik水平较低。因此，通过改变Bik和Bcl-2在促进核蛋白蛋白酶体降解中的作用来控制低度炎症，可能对治疗慢性与年龄相关的疾病至关重要[1]。

综上所述，基因Bik在细胞凋亡、血管生成、炎症反应和肿瘤抑制中发挥着重要作用。Bik的表达和功能受到多种因素的调控，包括表观遗传修饰、蛋白质相互作用和信号通路等。研究Bik的表达和功能有助于深入理解细胞凋亡、血管生成、炎症反应和肿瘤抑制的分子机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。