Phb2-KO 基因敲除小鼠

基因Phb2（Prohibitin 2）是一种高度保守的蛋白质，位于人类染色体12p13上。它与其他细胞蛋白相互作用，形成异源二聚体，主要在细胞核和线粒体中发挥作用。Phb2在细胞功能调控中起着关键作用，包括转录调控、核信号传递、线粒体结构完整性和细胞膜代谢等。在细胞核中，Phb2通过抑制转录因子或核受体来维持正常细胞功能；在细胞质或膜中，它确保正常的细胞有丝分裂和细胞分化；在细胞核中，Phb2通过维持线粒体内膜完整性和线粒体自噬来影响线粒体结构、功能和细胞凋亡；通过调节细胞色素c迁移和其他途径，Phb2影响细胞应激和抑制细胞凋亡；通过线粒体非依赖性机制，Phb2影响细胞生长、增殖和转移[4]。

Phb2在多种人类疾病中发挥着重要作用，包括癌症、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等。在癌症中，Phb2的作用具有争议性。在某些人类癌症中，过表达的Phb2会增强肿瘤进展，而在其他癌症中，它会抑制肿瘤进展。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，Phb2通过与其伴侣蛋白RACK1相互作用和稳定，进一步激活下游肿瘤促进因子，从而促进肿瘤发生。Phb2在NSCLC肿瘤组织中过表达，并且与临床病理特征相关。此外，Phb2过表达促进细胞增殖、迁移和侵袭，而Phb2敲低增强NSCLC细胞的凋亡。在体内实验中也验证了Phb2对肿瘤发生的影响。此外，Phb2与RACK1相互作用并增加其表达，进一步激活Akt和FAK通路[5]。这表明Phb2在NSCLC的肿瘤发生中起着关键作用。

在糖尿病中，Phb2也发挥着重要作用。例如，在糖尿病肾病（DN）中，肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样1（TIPE1）在肾小管上皮细胞（RTECs）中的表达上调，导致线粒体功能障碍和肾小管损伤。Phb2是线粒体自噬的关键受体，而TIPE1通过促进Phb2的泛素化和蛋白酶体降解，破坏线粒体自噬，从而促进肾小管损伤。因此，TIPE1可能作为预防DN进展的潜在治疗靶点[2]。

在心血管疾病中，Phb2也发挥着重要作用。例如，在血管平滑肌细胞（VSMCs）的表型转变中，Phb2起着重要作用。Phb2通过与hnRNPA1相互作用，拮抗hnRNPA1介导的PKM选择性剪接和葡萄糖代谢重编程，从而维持VSMCs的收缩表型。Phb2缺陷的VSMCs失去了收缩表型，表现为收缩蛋白的减少。与Phb2flox/flox小鼠相比，Phb2SMCKO小鼠对术后VSMCs增殖和新生内膜形成更为敏感。进一步的研究表明，Phb2通过其C端直接与hnRNPA1相互作用，hnRNPA1是PKM mRNA剪接的关键调节因子，促进PKM2表达和糖酵解。Phb2缺陷促进了PKM1/2 mRNA剪接和从PKM1到PKM2的转变，增强了VSMCs的糖酵解。阻断Phb2-hnRNPA1相互作用导致PKM2表达增加、糖酵解增强、VSMCs中收缩标志基因表达抑制，以及在体内加剧术后新生内膜形成[1]。

此外，Phb2还在其他疾病中发挥着重要作用。例如，在肝细胞癌（HCC）中，长非编码RNA编码的肽PINT87aa通过阻断FOXM1介导的Phb2，诱导细胞衰老。PINT87aa过表达抑制细胞增殖、诱导细胞衰老并减少细胞自噬。相比之下，FOXM1功能获得可以部分减少衰老HCC细胞的数量并增强细胞自噬。PINT87aa过表达不影响FOXM1本身的表达，但降低了其细胞周期和增殖相关靶基因的表达，特别是Phb2，它参与细胞自噬并受FOXM1转录调控[3]。

综上所述，基因Phb2在多种人类疾病中发挥着重要作用，包括癌症、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等。Phb2通过多种机制影响细胞功能和疾病发生，包括转录调控、核信号传递、线粒体结构和功能、细胞凋亡、细胞生长和增殖等。因此，Phb2可能成为疾病治疗和预防的重要靶点。