Bach1-KO 基因敲除小鼠

BACH1，也称为BTB和CNC同源1，是一种转录因子，属于cap 'n' collar (CNC)和基本区域亮氨酸拉链因子家族。BACH1作为一种转录调节因子，在多种生物学过程中发挥着重要作用。BACH1不仅与氧化应激和血红素氧化相关，还与癌症的侵袭和转移有关。近年来，BACH1在多种疾病中的作用逐渐被揭示，如肿瘤、动脉粥样硬化、心肌病等。

在肿瘤方面，BACH1被认为是一个潜在的致癌基因，它在多种癌症中表达上调，如乳腺癌和肺癌。BACH1参与调节多种生理过程，包括血红素稳态、氧化应激反应、衰老、细胞周期和有丝分裂。研究发现，BACH1通过抑制线粒体代谢来促进癌细胞的侵袭和转移。此外，BACH1还可以通过转录激活丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）来抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）的活性，从而影响三羧酸（TCA）循环。BACH1还可以通过增加葡萄糖摄取和乳酸分泌来促进有氧糖酵解。因此，抑制BACH1的表达可能为癌症治疗提供一个新的策略[1][3][4][5][9]。

在动脉粥样硬化方面，BACH1被认为是一个新的治疗靶点。研究发现，BACH1在动脉粥样硬化斑块中的内皮细胞中表达上调。BACH1的缺失可以减少动脉粥样硬化斑块的形成，降低巨噬细胞含量，减少内皮细胞粘附分子的表达，降低血浆肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）水平。此外，BACH1的缺失还可以抑制单核细胞与内皮细胞的粘附，降低振荡切应力或TNF-α介导的内皮细胞粘附分子和/或促炎细胞因子的诱导。研究表明，BACH1和YAP（yes相关蛋白）在振荡切应力或TNF-α刺激下被诱导并转移到细胞核中。BACH1通过与YAP启动子结合上调YAP的表达。BACH1与YAP形成复合物，诱导粘附分子的转录。YAP在血管内皮细胞中的过表达可以抵消BACH1缺失介导的抗动脉粥样硬化作用。罗苏伐他汀通过上调内皮细胞中的microRNA let-7a来抑制BACH1的表达，并降低高脂血症小鼠血管内皮中的BACH1表达。这些数据表明BACH1是血液动力学应激的机械传感器，BACH1-YAP转录网络对血管炎症和动脉粥样硬化至关重要。BACH1在动脉粥样硬化中的研究为寻找新的治疗靶点提供了新的思路[2]。

在心肌病方面，BACH1在病理性心肌肥厚中起着重要作用。研究发现，BACH1在肥厚的心脏中表达上调。BACH1的缺失可以保护心脏免受血管紧张素II（Ang II）和主动脉缩窄（TAC）诱导的心肌肥厚和纤维化，并保持心脏功能。相反，BACH1的过表达会显著加剧Ang II和TAC诱导的心肌肥厚和纤维化，并降低心脏功能。机制研究表明，BACH1的沉默可以抑制Ang II和去甲肾上腺素刺激的钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）信号传导，抑制肥厚基因的表达，并抑制心肌细胞的肥厚生长。Ang II刺激促进BACH1的核定位，促进BACH1与Ang II 1型受体（AT1R）基因启动子的募集，从而增加AT1R的表达。抑制BACH1可以减弱Ang II刺激的AT1R表达、细胞质钙水平和CaMKII激活。相反，BACH1的过表达会导致相反的效果。洛沙坦是一种AT1R拮抗剂，可以显著减弱BACH1介导的CaMKII激活和Ang II刺激下体外心肌细胞肥厚。同样，洛沙坦治疗可以减弱BACH1-Tg小鼠中Ang II诱导的心肌病理性肥厚、心脏纤维化和功能障碍。这项研究揭示了BACH1在病理性心肌肥厚中的新作用，通过调节AT1R表达和Ca2+/CaMKII途径，突出了其在病理性心肌肥厚中的潜在治疗靶点[6]。

在结核病方面，BACH1被认为是一个关键的调节因子，它调节宿主对结核分枝杆菌（Mtb）的抵抗力。研究发现，BACH1的表达与活动性肺结核相关。BACH1的缺失可以增加谷胱甘肽水平和Gpx4表达，抑制脂质过氧化。BACH1-/-巨噬细胞对Mtb诱导的细胞死亡的抵抗力增加，而Mtb感染的BACH1缺陷小鼠显示出较低的细菌负荷、肺坏死和脂质过氧化，同时存活率增加。单细胞RNA-seq分析显示，Mtb感染的BACH1-/-小鼠的肺中富含与铁死亡抑制相关的基因。BACH1耗竭在Mtb感染的B6.Sst1S小鼠中也显著降低了坏死和增加了宿主抵抗力，这些小鼠表现出类似人类的坏死性肺病理学。这些发现表明BACH1是细胞和组织坏死以及Mtb感染中宿主抵抗力的关键调节因子[7]。

在干细胞方面，BACH1在人类胚胎干细胞（hESCs）的自我更新和早期分化中起着关键作用。研究发现，去泛素化酶泛素特异性加工蛋白酶7（Usp7）是BACH1的直接靶点。BACH1与Nanog、Sox2和Oct4相互作用，并通过招募Usp7促进它们的去泛素化和稳定，从而维持干细胞身份和自我更新。BACH1还与多梳抑制复合物2（PRC2）相互作用，并通过将PRC2募集到基因启动子上来抑制中胚层基因的表达。BACH1在hESCs中的缺失促进了向中胚层谱系的分化，减少了中胚层基因启动子上的EZH2和H3K27me3的占据，并通过激活Wnt/β-连环蛋白和Nodal/Smad2/3信号通路来促进分化。这项研究表明，BACH1是hESCs的多能性、自我更新和谱系分化的关键决定因素[8]。

综上所述，BACH1是一种重要的转录因子，参与调节多种生物学过程，包括氧化应激、血红素氧化、癌症、动脉粥样硬化、心肌病和干细胞分化。BACH1在多种疾病中发挥着重要作用，为寻找新的治疗靶点提供了新的思路和策略。