Arnt2-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Arnt2-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-01138

品系全称

C57BL/6JCya-Arnt2em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-11864-Arnt2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Arnt2-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-01138) were purchased from Cyagen.
交付类型
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性别
基因型
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator 2
基因别称
Hif-2b,bHLHe1,mKIAA0307
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_007488 | Ensembl: ENSMUST00000085077
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5
敲除长度
~0.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:107188Mice homozygous for targeted mutations that inactivate this gene die shortly after birth, displaying impaired development of secretory neurons in the hypothalamus.
Arnt2,也称为aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator 2,是基本螺旋-环-螺旋/Per-ARNT-SIM (bHLH/PAS) 超家族的转录因子成员。Arnt2广泛表达于神经元中,与HIF-1α和AHR等蛋白形成复合物,参与调节基因表达。Arnt2在神经发育、神经元连接和细胞对低氧的反应中发挥重要作用。

神经元活动依赖性转录是神经环路中兴奋性神经元被激活时基因诱导精确控制的过程,确保了适当的基因表达。Arnt2在神经元活动依赖性基因表达中发挥重要作用,通过NCoR2介导的抑制和NPAS4介导的激活来调节基因表达。在缺乏突触兴奋的情况下,Arnt2招募NCoR2共抑制复合物来抑制神经元活动依赖性调控元件,并维持可诱导基因的低基础水平。这限制了兴奋性神经元的抑制,使它们保持在易于接受未来感觉刺激的状态。相反,在神经元活动增强的响应中,Arnt2招募神经元特异性bHLH-PAS因子NPAS4到活动依赖性调控元件,以诱导转录并增加体抑制输入。因此,bHLH-PAS复合物在活动依赖性调控元件上的相互作用维持了活动依赖性基因表达的时间控制,并使体抑制与电路活动成比例[1]。

Arnt2基因的遗传变异与自闭症谱系障碍(ASC)有关。在Asperger综合症(AS)中,Arnt2基因的rs17225178位点的单核苷酸多态性(SNP)与该疾病显著相关。这个SNP改变了转录因子结合位点和调节染色质状态的区域。此外,rs17225178与其他改变神经细胞中染色质调节区域的遗传变异位于同一连锁不平衡(LD)块中。这些发现表明,Arnt2基因中的rs17225178与AS相关,并支持了先前研究指出该基因在ASC易感性中的作用[2]。

在非小细胞肺癌(NSCLC)中,Arnt2的表达水平显著下调,并可能作为肿瘤抑制基因。研究发现,Arnt2的表达水平在正常肺组织中显著高于NSCLC组织。高肿瘤内ARNT2水平患者的总体生存期(OS)明显长于低ARNT2水平患者。此外,Arnt2过表达抑制了NSCLC细胞系HCC827的细胞活力,而Arnt2敲低则促进了细胞生长。这些结果表明,Arnt2可能在NSCLC进展中发挥肿瘤抑制作用[3]。

在斑马鱼胚胎发育过程中,Arnt1和Arnt2基因对于造血血管谱系细胞的特化至关重要。Arnt1/2双突变斑马鱼胚胎缺乏血细胞和大多数内皮细胞。这些突变体中etsrp和tal1的表达降低或缺失,这两个基因是已知最早的内皮和造血转录因子基因。Npas4l蛋白与Arnt1和Arnt2蛋白结合,这表明PAS结构域包含的bHLH转录因子在多聚体复合物中起作用,以调节基因表达。这些结果表明,Npas4l、Arnt1和Arnt2共同调节内皮和造血细胞命运,每个基因都是必需的,但不足以驱动造血血管特化[4]。

Arnt2的下调在人类肝细胞癌(HCC)中促进肿瘤生长,并预示着不良预后。研究发现,高肿瘤内ARNT2水平与HCC患者的OS和肿瘤复发时间(TTR)延长显著相关。ARNT2敲低显著增强了HCCLM6细胞系的细胞增殖、侵袭和迁移能力,而ARNT2过表达则显著抑制了这些能力。这些结果表明,ARNT2在HCC进展中起抑制作用,可能是HCC的潜在预后预测因子和治疗方案[5]。

小鼠Arnt2基因的靶向突变揭示了其与Arnt基因的部分冗余。Arnt2基因缺失的胚胎表现出受损的下丘脑发育,这与Arnt基因突变时观察到的表型一致。Arnt2基因缺失的神经元在低氧条件下表现出HIF-1靶基因诱导的降低,这表明ARNT2/HIF-1α复合物调节氧反应基因。此外,Arnt和Arnt2突变之间存在着强烈的遗传相互作用,这表明在胚胎发育早期,两个基因都可以以剂量依赖的方式发挥必需的功能。这些结果表明,Arnt和Arnt2在胚胎发育中具有独特和重叠的必需功能[6]。

综上所述,Arnt2是一种重要的转录因子,在神经发育、神经元连接、低氧反应以及肿瘤抑制等方面发挥重要作用。Arnt2基因的变异与自闭症谱系障碍和Asperger综合症相关。此外,Arnt2在非小细胞肺癌和肝细胞癌中发挥肿瘤抑制作用。Arnt2的研究有助于深入理解其在神经发育和肿瘤发生中的作用机制,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Sharma, Nikhil, Pollina, Elizabeth A, Nagy, M Aurel, Lin, Cindy, Greenberg, Michael E. 2019. ARNT2 Tunes Activity-Dependent Gene Expression through NCoR2-Mediated Repression and NPAS4-Mediated Activation. In Neuron, 102, 390-406.e9. doi:10.1016/j.neuron.2019.02.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30846309/
2. Di Napoli, Agnese, Warrier, Varun, Baron-Cohen, Simon, Chakrabarti, Bhismadev. 2015. Genetic variant rs17225178 in the ARNT2 gene is associated with Asperger Syndrome. In Molecular autism, 6, 9. doi:10.1186/s13229-015-0009-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25745553/
3. Yang, Bo, Yang, Ende, Liao, Hehe, Den, Zhiping, Ren, Hong. 2015. ARNT2 is downregulated and serves as a potential tumor suppressor gene in non-small cell lung cancer. In Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine, 36, 2111-9. doi:10.1007/s13277-014-2820-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25613063/
4. Edwards, Hailey E, Elizalde, Mary Jane, Souder, Jaclyn P, Gorelick, Daniel A. 2023. Hemato-vascular specification requires arnt1 and arnt2 genes in zebrafish embryos. In Development (Cambridge, England), 150, . doi:10.1242/dev.200500. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37039097/
5. Li, Weiwei, Liang, Ying, Yang, Biwei, Sun, Huichuan, Wu, Weizhong. . Downregulation of ARNT2 promotes tumor growth and predicts poor prognosis in human hepatocellular carcinoma. In Journal of gastroenterology and hepatology, 30, 1085-93. doi:10.1111/jgh.12905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25611915/
6. Keith, B, Adelman, D M, Simon, M C. 2001. Targeted mutation of the murine arylhydrocarbon receptor nuclear translocator 2 (Arnt2) gene reveals partial redundancy with Arnt. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98, 6692-7. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11381139/