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Necab2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
N-terminal EF-hand calcium binding protein 2
基因别称
Efcbp2
染色体号
Chr 8 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_054095 | Ensembl: ENSMUST00000098363
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~3.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2152211Mice homozygous for a knock-out allele exhibit spermatid gigantism.
NECAB2，也称为神经元钙结合蛋白2，是一种在神经系统中广泛表达的蛋白质。NECAB2属于EF-hand钙结合蛋白家族，EF-hand结构域是一种常见的蛋白质结构域，能够结合钙离子，并在细胞内钙信号传导中发挥重要作用。NECAB2在神经元中主要定位于内体，但也与线粒体存在部分共定位。研究发现，NECAB2在内体功能、线粒体稳态和神经元信号传导中发挥着重要作用。
首先，NECAB2在纹状体功能中起着关键作用。研究发现，NECAB2主要在纹状体中表达，并部分与线粒体共定位。在NECAB2敲除小鼠中，纹状体中的超氧化物水平升高，DNA氧化增加，抗氧化剂谷胱甘肽水平降低，这与线粒体形状和功能的改变相关。此外，NECAB2敲除小鼠的纹状体线粒体数量增多，体积减小，表现出内在解偶联和线粒体功能障碍的特征。这些发现表明，NECAB2在内体途径的线粒体应激反应中发挥着重要作用，这对于纹状体的正常功能至关重要[1]。
其次，NECAB2与自闭症谱系障碍（ASD）的发生密切相关。研究发现，NECAB2基因的缺失与自闭症的发生相关。在敲除NECAB2基因的斑马鱼模型中，斑马鱼表现出正常的形态，但运动活动减少，社交互动受损。此外，NECAB2过表达导致的行为表型与NECAB2缺失表型相反。蛋白质组学分析发现，NECAB2在调节G蛋白偶联受体的信号传导中发挥作用。特别是，NECAB2与代谢型谷氨酸受体1（mGluR1）形成复合物，并促进mGluR1的信号传导。这些结果表明，NECAB2通过调节mGluR1信号传导途径，在调节精神运动和社交行为中发挥着重要作用[2]。
此外，NECAB2还在CB1/CCK阳性的GABA能中间神经元中表达。研究发现，NECAB2和NECAB1是CB1/CCK阳性中间神经元中主要的钙结合蛋白。这些神经元在皮层回路中具有较大的数量，并表现出与其他神经元不同的突触前和树突的钙离子瞬态。通过单细胞RNA测序数据挖掘，发现NECAB1和NECAB2在CB1/CCK阳性中间神经元中高表达。荧光原位杂交和免疫荧光染色显示，NECAB1和NECAB2在皮层、海马和基底外侧杏仁核中具有细胞类型特异性的分布。这些发现表明，NECAB1和NECAB2是CB1/CCK阳性中间神经元中主要的钙结合蛋白，它们可能在神经元信号传导和突触可塑性中发挥着重要作用[3]。
NECAB2还在炎症疼痛超敏性中发挥作用。研究发现，NECAB2在背根神经节（DRG）和脊髓中的C-和Aδ-D低阈值机械感受器以及蛋白激酶Cγ兴奋性脊髓中间神经元中表达。NECAB2在周围神经损伤后被下调，这提示NECAB2的功能丧失可能限制疼痛感觉。在NECAB2敲除小鼠中，与野生型小鼠相比，NECAB2敲除小鼠在周围炎症后更快地达到无疼痛状态。此外，NECAB2在脊髓背角中的特定神经元群体中表达，并介导炎症疼痛。这些发现表明，NECAB2是疼痛信号传导的重要成分，其失活可能提供显著的疼痛缓解[4]。
NECAB2还与神经性疼痛的发生密切相关。研究发现，TRPV1与NECAB2相互作用，并共同调节与疼痛处理相关的蛋白mGluR5、磷酸化细胞外信号调节激酶1/2（p-ERK1/2）和钙离子。TRPV1的上调显著增加了机械性痛觉过敏和热痛觉过敏以及炎症相关基因（COX-2、TNF-α和IL-6）的表达。此外，NECAB2的下调显著减少了机械性痛觉过敏和热痛觉过敏以及COX-2、TNF-α和IL-6的表达。这些发现表明，TRPV1通过相互作用与NECAB2诱导神经性疼痛，这为神经性疼痛的治疗提供了潜在的治疗靶点[5]。
NECAB2还与代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）的功能调节相关。研究发现，mGluR5与NECAB2存在密切的相互作用，并且NECAB2与mGluR5在鼠海马形成中的锥体细胞中共定位。NECAB2/mGluR5受体相互作用调节mGluR5介导的肌醇磷酸盐积累和细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶通路的激活。这些发现表明，NECAB2通过与mGluR5的物理相互作用来调节受体功能[6]。
NECAB2还与自杀行为的发生相关。研究发现，自杀受害者的背内侧前额叶皮质（DMPFC）中NECAB2的表达显著升高。NECAB2在DMPFC中的表达主要分布在两种不同类型的抑制性神经元中。这些发现表明，NECAB2在自杀行为中可能发挥着重要作用[7]。
NECAB2还与腺苷A2A受体的细胞表面表达和功能调节相关。研究发现，NECAB2与腺苷A2A受体存在密切的相互作用，并且NECAB2与A2AR在鼠纹状体中的谷氨酸能神经末梢中共定位。NECAB2与A2AR的相互作用调节A2AR的细胞表面表达、配体依赖性内化和受体介导的MAPK通路的激活。这些发现表明，NECAB2与A2AR的相互作用对于A2AR的功能调节至关重要[8]。
NECAB2在鸟类脑区中的表达也引起了研究者的关注。研究发现，NECAB2在斑马雀的弧形皮层中表达，并与其他转录本一起用于分子特征化弧形皮层的不同区域。这些研究为鸟类脑区的研究提供了重要的参考[9]。
NECAB2还在小鼠的灰质中表达，并被用作灰质的一个可靠标记。研究发现，NECAB2在灰质中的表达与灰质的发育和成熟相关。这些发现支持了灰质作为一个独特的海马亚区的观点[10]。
综上所述，NECAB2是一种在神经系统中广泛表达的蛋白质，参与内体功能、线粒体稳态和神经元信号传导。NECAB2在纹状体功能、自闭症的发生、CB1/CCK阳性中间神经元的钙信号传导、炎症疼痛超敏性、神经性疼痛的发生、mGluR5的功能调节、自杀行为的发生、腺苷A2A受体的功能调节以及鸟类脑区的研究中发挥着重要作用。NECAB2的研究有助于深入理解神经元信号传导和突触可塑性的机制，为神经相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Bueno, Diones, Narayan Dey, Partha, Schacht, Teresa, Schäfer, Michael K E, Methner, Axel. 2023. NECAB2 is an endosomal protein important for striatal function. In Free radical biology & medicine, 208, 643-656. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2023.09.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37722569/
2. Chen, Zexu, Long, Han, Guo, Jianhua, Guo, Su, Pi, Yan. 2022. Autism-Risk Gene necab2 Regulates Psychomotor and Social Behavior as a Neuronal Modulator of mGluR1 Signaling. In Frontiers in molecular neuroscience, 15, 901682. doi:10.3389/fnmol.2022.901682. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35909444/
3. Miczán, Vivien, Kelemen, Krisztina, Glavinics, Judit R, Kisfali, Máté, Katona, István. . NECAB1 and NECAB2 are Prevalent Calcium-Binding Proteins of CB1/CCK-Positive GABAergic Interneurons. In Cerebral cortex (New York, N.Y. : 1991), 31, 1786-1806. doi:10.1093/cercor/bhaa326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33230531/
4. Zhang, Ming-Dong, Su, Jie, Adori, Csaba, Harkany, Tibor, Hökfelt, Tomas. 2018. Ca2+-binding protein NECAB2 facilitates inflammatory pain hypersensitivity. In The Journal of clinical investigation, 128, 3757-3768. doi:10.1172/JCI120913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29893745/
5. Ma, Yuetao, Deng, Qilong, Li, Shanggeng, Jin, Bingxin, Wang, Mingcang. 2020. TRPV1, Targeted by miR-338-3p, Induces Neuropathic Pain by Interacting with NECAB2. In Journal of molecular neuroscience : MN, 71, 55-65. doi:10.1007/s12031-020-01626-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32557241/
6. Canela, Laia, Fernández-Dueñas, Víctor, Albergaria, Catarina, Luján, Rafael, Ciruela, Francisco. 2009. The association of metabotropic glutamate receptor type 5 with the neuronal Ca2+-binding protein 2 modulates receptor function. In Journal of neurochemistry, 111, 555-67. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06348.x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19694902/
7. Dóra, Fanni, Renner, Éva, Keller, Dávid, Palkovits, Miklós, Dobolyi, Árpád. 2022. Transcriptome Profiling of the Dorsomedial Prefrontal Cortex in Suicide Victims. In International journal of molecular sciences, 23, . doi:10.3390/ijms23137067. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35806070/
8. Canela, Laia, Luján, Rafael, Lluís, Carme, Franco, Rafael, Ciruela, Francisco. 2007. The neuronal Ca(2+) -binding protein 2 (NECAB2) interacts with the adenosine A(2A) receptor and modulates the cell surface expression and function of the receptor. In Molecular and cellular neurosciences, 36, 1-12. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17689978/
9. Mello, Claudio V, Kaser, Taylor, Buckner, Alexa A, Wirthlin, Morgan, Lovell, Peter V. 2019. Molecular architecture of the zebra finch arcopallium. In The Journal of comparative neurology, 527, 2512-2556. doi:10.1002/cne.24688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30919954/
10. Sanders, Marie, Petrasch-Parwez, Elisabeth, Habbes, Hans-Werner, Düring, Monika V, Förster, Eckart. 2021. Postnatal Developmental Expression Profile Classifies the Indusium Griseum as a Distinct Subfield of the Hippocampal Formation. In Frontiers in cell and developmental biology, 8, 615571. doi:10.3389/fcell.2020.615571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33511122/
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