Alox15-KO 基因敲除小鼠

基因Alox15，也称为12/15-Lipoxygenase（12/15-LOX），是一种氧化酶，它能够氧化多不饱和脂肪酸，特别是ω-6和ω-3脂肪酸，生成多种生物活性脂质代谢物[1]。Alox15在氧化和炎症反应中发挥着重要作用，其代谢物能够影响与炎症和炎症消退相关的各种基因的表达以及细胞因子的产生[1]。研究表明，Alox15在多种人类疾病的发生发展中发挥作用，包括心血管疾病、肾脏疾病、神经系统疾病和代谢性疾病[1]。

在过敏性慢性鼻窦炎伴鼻息肉（eCRSwNP）中，上皮重塑是一个显著特征，M2巨噬细胞的浸润在eCRSwNP的发病机制中起着关键作用。研究发现，Alox15+ M2巨噬细胞在eCRSwNP中特异性高度表达，并且与上皮重塑相关基因的上调和上皮间质转化（EMT）相关通路的富集有关[2]。Alox15+ M2巨噬细胞可能通过产生趋化因子（C-C motif）配体13来促进eCRSwNP中的上皮重塑[2]。

在多囊卵巢综合征（PCOS）中，生物钟基因PER1通过SREBF2/ALOX15轴介导颗粒细胞铁死亡和脂质代谢。研究发现，PER1在PCOS中高表达，而SREBF2表达降低。过表达PER1会导致颗粒细胞铁死亡样变化，增加脂质活性氧、4-羟基壬烯醛（4-HNE）、丙二醛（MDA）、总铁和Fe2+水平，降低谷胱甘肽（GSH）含量。铁死亡抑制剂Fer-1、SREBF2过表达或ALOX15沉默处理可以逆转PER1过表达对颗粒细胞的影响。PER1与SREBF2启动子结合并抑制SREBF2转录，而SREBF2与ALOX15启动子结合并抑制ALOX15转录。相关性分析显示，PER1与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、促黄体生成激素、睾酮、4-HNE、MDA、总铁、Fe2+和ALOX15呈正相关，而与SREBF2、高密度脂蛋白胆固醇、促卵泡激素、孕酮和GSH呈负相关[3]。

铁死亡是一种由铁和脂质过氧化物积累调节的程序性细胞死亡形式，与哮喘的发生发展相关。研究发现，Alox15与哮喘上皮细胞中的铁死亡密切相关。通过机器学习方法分析鼻上皮和痰样本，发现Alox15与哮喘中铁死亡的关联。进一步实验证实，在过敏性气道炎症（AAI）小鼠模型和HDM/LPS刺激的16HBE细胞中，Alox15表达上调。沉默Alox15可以显著降低HDM/LPS诱导的16HBE细胞中的铁死亡[4]。

在藏族、哈萨克族和汉族人群中，ALOX15基因多态性与砖茶型骨骼氟中毒（SF）之间存在关联。研究发现，ALOX15基因rs7220870、rs2664593和rs1107852的基因型与SF风险无关。然而，在汉族参与者中，rs7220870和rs11078528的CA单倍型在≤45岁或中度氟摄入者中存在风险效应，而CC/CC二倍型对SF风险具有保护作用[5]。

CAF分泌的miR-522通过靶向ALOX15抑制铁死亡并促进胃癌的获得性化疗耐药性。研究发现，ALOX15与胃癌中的脂质活性氧产生密切相关，CAF分泌的exosomal miR-522可以抑制ALOX15的表达。CAF分泌的exosomal miR-522主要来自肿瘤微环境中的CAF。hnRNPA1介导miR-522的包装进入exosomes，而USP7通过去泛素化稳定hnRNPA1。顺铂和紫杉醇通过激活USP7/hnRNPA1轴促进CAF分泌miR-522，从而抑制ALOX15的表达，减少脂质活性氧积累，最终导致癌细胞化疗敏感性降低[6]。

铁死亡与乳腺癌的发生发展密切相关。研究发现，构建了一个由九个铁死亡相关基因组成的预后基因特征，包括ALOX15。该基因特征具有良好的预测患者生存的能力。功能分析显示，高风险组中免疫相关反应富集，包括活化的树突状细胞（aDCs）、树突状细胞（DCs）、T辅助1（Th1），而I型干扰素反应和II型干扰素反应在低风险组中较低。这表明，铁死亡相关预后基因特征可以作为预测乳腺癌患者预后的新生物标志物，并且基于不同风险组中免疫相关细胞和通路的水平和差异，免疫治疗可能在乳腺癌患者的治疗方案中发挥重要作用[7]。

铁死亡抑制剂liproxstatin-1（LPT1）通过PANoptosis减轻代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）。研究发现，LPT1和铁螯合剂deferiprone（DFP）治疗可以阻断MAFLD小鼠模型中的铁死亡标志物ACSL4和ALOX15的表达。LPT1治疗还可以显著降低肝脏中的甘油三酯和胆固醇水平，脂质过氧化标志物4-HNE和MDA水平，并改善脂质合成/氧化基因的表达、胰岛素抵抗、线粒体活性氧含量和肝脏纤维化。此外，LPT1治疗可以显著抑制肝细胞凋亡、焦亡和坏死，并抑制PANoptosis相关caspase-8和caspase-6的切割。LPT1治疗可以防止MAFLD小鼠模型中的PANoptosis，提示铁死亡和PANoptosis之间存在潜在的联系[8]。

电针通过抑制铁死亡减轻神经病理性疼痛。研究发现，SAT1和ALOX15是CCI诱导的神经病理性疼痛模型中差异表达的基因。电针可以缓解CCI诱导的疼痛以及背根神经节中的铁死亡相关症状，包括脂质过氧化和铁过载。SAT1敲低也可以缓解机械性和热痛过敏，并逆转铁死亡损伤。这表明，电针通过调节SAT1/ALOX15通路抑制铁死亡，从而治疗神经病理性疼痛[9]。

仿生巨噬细胞膜伪装的纳米粒子通过促进线粒体损伤诱导胶质母细胞瘤中的铁死亡。研究发现，Alox15是铁死亡的关键驱动基因。使用saRNA介导Alox15的表达可以促进胶质母细胞瘤细胞中的铁死亡。将saALOX15负载的介孔聚多巴胺（MPDA）与Angiopep-2修饰的巨噬细胞膜（MMs）包覆，可以减少巨噬细胞系统（MPS）的清除，并增加复合物穿越血脑屏障（BBB）的能力。这些制备的杂化纳米粒子通过介导线粒体功能障碍和导致线粒体形态异常来诱导铁死亡。在体内，修饰的MM使纳米粒子能够靶向GBM细胞，对GBM进展产生显著的抑制作用，并提高GBM对放疗的敏感性。这表明，Alox15是GBM中的有希望的治疗靶点，并且提出了一种基于MM的生物仿生策略，以提高纳米粒子在GBM治疗中的体内性能[10]。

综上所述，基因Alox15在多种人类疾病中发挥着重要作用。Alox15参与氧化和炎症反应，其代谢物与炎症和炎症消退相关。Alox15在eCRSwNP、PCOS、哮喘、骨骼氟中毒、胃癌、乳腺癌和脂肪肝等疾病的发生发展中发挥作用。研究Alox15有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。