Alox15-KO 基因敲除小鼠

Alox15，也称为Arachidonate 15-lipoxygenase，是一种重要的酶，负责催化多不饱和脂肪酸的氧化，特别是ω-6和ω-3脂肪酸，生成多种生物活性脂质代谢物。Alox15在氧化应激和炎症反应中发挥着重要作用。体外研究已经证实，Alox15的代谢物能够影响与炎症和炎症消散相关的各种基因的表达以及细胞因子的产生。此外，使用Alox15基因敲除和转基因动物的研究进一步表明，Alox15参与多种人类疾病的发病机制，包括心血管疾病、肾脏疾病、神经系统和代谢紊乱[1]。

研究表明，Alox15在多种疾病中发挥重要作用。在嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉（eCRSwNP）中，上皮重塑是一个显著的特征，M2巨噬细胞的浸润在其发病机制中起着关键作用。研究通过数字空间转录组学和单细胞测序分析发现，eCRSwNP中上皮重塑相关基因（如波形蛋白和基质金属蛋白酶10）的上调和上皮-间质转化（EMT）相关通路的富集，以及Alox15+ M2巨噬细胞的特异性高表达。进一步研究发现，Alox15+ M2巨噬细胞通过产生趋化因子（C-C motif）配体13，促进上皮重塑的发病机制[2]。

在多囊卵巢综合征（PCOS）中，Alox15也发挥着重要作用。研究通过注射脱氢表雄酮和Ferrostatin-1（Fer-1）到小鼠中，探索了PCOS中铁死亡的机制。研究发现，Fer-1改善了PCOS小鼠的典型多囊卵巢形态，抑制了铁死亡。此外，Alox15和SREBF2在PCOS中高表达，而SREBF2表达较低。PER1和ALOX15通过抑制SREBF2/ALOX15信号通路，促进PCOS中颗粒细胞铁死亡和脂质代谢紊乱[3]。

此外，Alox15基因多态性与藏、哈萨克和汉族人群中的砖茶型骨骼氟中毒（SF）风险相关。研究发现，Alox15基因多态性rs7220870、rs2664593和rs1107852的基因型与SF风险无关。然而，在汉族参与者中，重建的rs7220870和rs11078528基因型CA被发现与≤45岁或中等氟摄入量的SF风险相关[4]。

在胃癌中，CAF分泌的miR-522通过靶向Alox15抑制铁死亡，并促进获得性化疗耐药性。研究发现，Alox15与脂质-ROS的产生密切相关，而CAF分泌的miR-522作为Alox15的潜在抑制剂。CAF分泌的miR-522主要来源于肿瘤微环境中的CAF。此外，hnRNPA1介导miR-522包装到外泌体中，而USP7通过去泛素化稳定hnRNPA1。重要的是，顺铂和紫杉醇通过激活USP7/hnRNPA1轴促进CAF分泌miR-522，导致Alox15抑制和脂质-ROS积累减少，从而降低肿瘤细胞的化疗敏感性[5]。

在乳腺癌中，铁死亡相关基因特征具有预后价值。研究构建了一个由9个铁死亡相关基因（ALOX15、CISD1、CS、GCLC、GPX4、SLC7A11、EMC2、G6PD和ACSF2）组成的预后特征。Kaplan-Meier曲线验证了预后特征的预测准确性。GO和KEGG功能分析显示，免疫相关反应在高风险组中富集，而I型IFN反应和II型IFN反应在低风险组中较低。研究结果表明，铁死亡相关预后特征基因可以作为预测乳腺癌患者预后的新型生物标志物[6]。

在哮喘中，Alox15介导的脂质过氧化增加了上皮细胞对铁死亡的易感性。研究发现，铁死亡在哮喘的发生和发展中起作用。通过分析鼻上皮和痰样本，确定了与哮喘中铁死亡相关的关键基因Alox15。体外和体内实验进一步证实了Alox15在哮喘中铁死亡中的重要作用。研究结果表明，铁死亡可能参与哮喘的发病和进展，而Alox15介导的脂质过氧化增加了哮喘上皮细胞对铁死亡的易感性[7]。

在代谢功能障碍相关脂肪肝疾病（MAFLD）中，铁死亡抑制剂liproxstatin-1（LPT1）可以减轻代谢功能障碍相关脂肪肝疾病。研究发现，LPT1和铁螯合剂deferiprone（DFP）治疗MAFLD小鼠模型具有治疗作用。LPT1治疗显著降低了MAFLD小鼠肝脏中的甘油三酯和胆固醇水平，脂质过氧化标记物4-羟基壬烯醛（4-HNE）和丙二醛（MDA）水平，并改善了脂质合成/氧化基因的表达，胰岛素抵抗，线粒体ROS含量和肝纤维化。此外，LPT1治疗显著抑制了肝细胞凋亡、焦亡和坏死相关蛋白的裂解，并抑制了PANoptosis相关caspase-8和caspase-6的裂解。研究结果表明，LPT1可能通过调节PANoptosis减轻MAFLD小鼠的脂肪变性和脂肪性肝炎，这表明铁死亡和PANoptosis之间存在潜在联系[8]。

在神经性疼痛中，电针通过SAT1/ALOX15信号通路抑制铁死亡。研究通过RNA测序筛选了CCI和电针治疗后背根神经节中差异表达的基因。研究发现，铁死亡相关基因SAT1和Alox15在CCI诱导的神经性疼痛模型中失调。电针治疗缓解了CCI诱导的疼痛以及背根神经节中的铁死亡相关症状，包括脂质过氧化和铁过载。研究结果表明，电针通过调节SAT1/ALOX15通路抑制铁死亡，从而治疗神经性疼痛[9]。

在胶质母细胞瘤中，生物仿生巨噬细胞膜伪装的纳米粒子通过促进线粒体损伤诱导铁死亡。研究通过全基因组CRISPR-Cas9筛选确定了Alox15是铁死亡的关键驱动基因。研究使用saRNA介导Alox15的表达，促进胶质母细胞瘤细胞中铁死亡。然后，将saALOX15负载的介孔聚多巴胺（MPDA）用Angiopep-2修饰的巨噬细胞膜（MMs）包被，以降低单核吞噬细胞系统（MPS）的清除，并提高复合物在GBM治疗中穿透血脑屏障（BBB）的能力。这些生成的混合纳米粒子通过介导线粒体功能障碍和导致线粒体形态异常诱导铁死亡。体内实验结果表明，改良的MM使NPs能够靶向GBM细胞，对GBM进展产生显著的抑制作用，并提高GBM的放射敏感性。研究结果表明，Alox15是GBM的潜在治疗靶点，并提出了一种依赖于MMs生物学特性的生物仿生策略，以增强NPs在GBM治疗中的体内性能[10]。

综上所述，Alox15在多种疾病中发挥着重要作用，包括心血管疾病、肾脏疾病、神经系统疾病、代谢紊乱、慢性鼻窦炎、多囊卵巢综合征、胃癌、乳腺癌、哮喘、脂肪肝疾病和神经性疼痛。Alox15通过调节脂质代谢、铁死亡、炎症反应和细胞死亡通路，影响疾病的发病机制和进展。Alox15的研究有助于深入理解脂质代谢和铁死亡的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。