Adnp-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Adnp-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-00932

品系全称

C57BL/6JCya-Adnpem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-11538-Adnp-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Adnp-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-00932) were purchased from Cyagen.
交付类型
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性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
activity-dependent neuroprotective protein
基因别称
mKIAA0784
染色体号
Chr 2 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_009628 | Ensembl: ENSMUST00000088001
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~5.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1338758Developmental defects including the failure of the cranial neural tube to close lead to embryonic death between E8.5 and E9.
ADNP(Activity Dependent Neuroprotective Protein,活动依赖性神经保护蛋白)是一种神经保护蛋白,其异常表达与多种神经发育障碍密切相关,包括Helsmoortel-Van der Aa综合征(也称为ADNP综合征)。研究表明,ADNP在神经诱导和分化过程中发挥重要作用,通过调节Wnt/β-catenin信号通路来促进神经发生。ADNP通过与β-catenin的armadillo结构域结合,稳定β-catenin,防止其与降解复合物中的关键组分Axin和APC结合,从而抑制β-catenin的降解,上调神经外胚层发育基因的表达。在斑马鱼中,ADNP基因的破坏会导致神经发生缺陷和Wnt信号传导减少[1]。

ADNP还通过与BRG1和CHD4两种染色质重塑因子相互作用,调节基因表达和干细胞命运决定。ADNP参与建立染色质可及性、核小体构象和二价组蛋白修饰,从而控制发育基因的表达。ADNP缺失会导致增强子过度激活,并在关键原始内胚层(PrE)基因启动子区域增加H3K4me3/H3K27me3的比例,导致这些基因的表达上调,并促进胚胎干细胞分化为内胚层细胞类型[3]。

在临床方面,ADNP基因突变与多种神经发育障碍相关,包括自闭症谱系障碍、智力障碍和Helsmoortel-Van der Aa综合征。这些患者通常表现出轻至重度智力障碍、自闭症、严重的语言和运动迟缓以及独特的面部特征。此外,大脑异常、行为问题、睡眠障碍、癫痫、低肌张力、视力问题、先天性心脏病、胃肠道问题、身材矮小和激素缺乏等并发症也很常见[4]。

研究表明,ADNP基因突变与自闭症风险相关。在42,607个自闭症病例中,研究者发现60个基因具有全外显子组显著性,其中包括5个新的风险基因(NAV3、ITSN1、MARK2、SCAF1和HNRNPUL2)。NAV3与自闭症风险的关联主要是由罕见的遗传性功能缺失(LoF)变异驱动的,估计相对风险为4,符合中等效应。具有LoF变异的自闭症个体(包括NAV3、ITSN1、SCAF1和HNRNPUL2,共95个)的认知障碍程度低于具有高度渗透性基因(CHD8、SCN2A、ADNP、FOXP1和SHANK3)的129个自闭症个体(59% vs 88%,P=1.9×10^-6)[2]。

此外,ADNP基因突变还与自闭症谱系障碍中tau蛋白病理学相关。研究者发现,在ADNP突变小鼠中,tau蛋白病理学仅在雄性小鼠中显著,这与人类ADNP综合征患者的表现一致。tau蛋白病理学与视觉诱发电位的损害相关,并且可以通过急性NAP治疗得到纠正[6]。

在Helsmoortel-Van der Aa综合征患者的脑组织中,ADNP基因的缺失导致表观遗传修饰的改变和线粒体基因表达异常。研究者在一名6岁男性患者的脑组织中发现了CpG甲基化差异和多个通路表达改变,这些通路与神经发育迟缓有关。RNA测序分析显示,WNT信号通路下调和自噬缺陷可能是神经发育迟缓的原因。此外,蛋白质相互作用分析揭示了包括染色质重塑因子(ADNP、SMARCC2、HDAC2和YY1)、自噬相关蛋白(LAMP1、BECN1和LC3)以及关键的组蛋白去乙酰化酶SIRT1在内的蛋白质网络,这些蛋白质可能与自噬通量改变和线粒体代谢受损有关[7]。

综上所述,ADNP是一种重要的神经保护蛋白,参与调节神经发生、染色质重塑和基因表达。ADNP基因突变与多种神经发育障碍相关,包括Helsmoortel-Van der Aa综合征和自闭症谱系障碍。ADNP在神经发育和疾病发生机制中的研究有助于深入理解神经发育障碍的生物学基础,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Sun, Xiaoyun, Peng, Xixia, Cao, Yuqin, Zhou, Yan, Sun, Yuhua. 2020. ADNP promotes neural differentiation by modulating Wnt/β-catenin signaling. In Nature communications, 11, 2984. doi:10.1038/s41467-020-16799-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32533114/
2. Zhou, Xueya, Feliciano, Pamela, Shu, Chang, Shen, Yufeng, Chung, Wendy K. 2022. Integrating de novo and inherited variants in 42,607 autism cases identifies mutations in new moderate-risk genes. In Nature genetics, 54, 1305-1319. doi:10.1038/s41588-022-01148-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35982159/
3. Sun, XiaoYun, Yu, WenJun, Li, Li, Sun, YuHua. 2020. ADNP Controls Gene Expression Through Local Chromatin Architecture by Association With BRG1 and CHD4. In Frontiers in cell and developmental biology, 8, 553. doi:10.3389/fcell.2020.00553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32714933/
4. Van Dijck, Anke, Vulto-van Silfhout, Anneke T, Cappuyns, Elisa, Vandeweyer, Geert, Kooy, R Frank. 2018. Clinical Presentation of a Complex Neurodevelopmental Disorder Caused by Mutations in ADNP. In Biological psychiatry, 85, 287-297. doi:10.1016/j.biopsych.2018.02.1173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29724491/
5. . 2017. Prevalence and architecture of de novo mutations in developmental disorders. In Nature, 542, 433-438. doi:10.1038/nature21062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28135719/
6. Karmon, Gidon, Sragovich, Shlomo, Hacohen-Kleiman, Gal, Rubinstein, Moran, Gozes, Illana. 2021. Novel ADNP Syndrome Mice Reveal Dramatic Sex-Specific Peripheral Gene Expression With Brain Synaptic and Tau Pathologies. In Biological psychiatry, 92, 81-95. doi:10.1016/j.biopsych.2021.09.018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34865853/
7. D'Incal, Claudio, Van Dijck, Anke, Ibrahim, Joe, Vanden Berghe, Wim, Kooy, R Frank. 2024. ADNP dysregulates methylation and mitochondrial gene expression in the cerebellum of a Helsmoortel-Van der Aa syndrome autopsy case. In Acta neuropathologica communications, 12, 62. doi:10.1186/s40478-024-01743-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38637827/