Adam8-KO 基因敲除小鼠

ADAM8（A disintegrin and metalloproteinase 8）是一种属于ADAM（A disintegrin and metalloproteinase）家族的蛋白，具有多种功能，包括蛋白水解、细胞融合、细胞粘附和细胞内信号传导。ADAM8主要表达于免疫系统细胞，如单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞和B细胞。它能够切割多种底物，并作为CD23和L-selectin的脱落酶。ADAM8在过敏性炎症中发挥重要作用，其在哮喘中的mRNA表达随着疾病进展而增加。在实验性哮喘中，ADAM8受到变应原和Th2细胞因子的强烈诱导。在嗜酸性粒细胞肺炎患者的支气管肺泡灌洗液中，可溶性ADAM8水平升高，并在实验性小鼠哮喘中具有保护作用，防止过敏性肺病的发生。这些发现表明ADAM8可能是过敏性呼吸道疾病的潜在治疗靶点[3]。

ADAM8在肿瘤生物学中也发挥着显著作用。高表达的ADAM8与侵袭性和患者预后不良相关，提示ADAM8具有诊断和预后价值。ADAM8能够通过蛋白水解降解细胞外基质（ECM）成分，切割细胞表面蛋白，并释放可溶性细胞外结构域，从而促进癌症进展，包括血管生成和转移。此外，ADAM8的非蛋白水解功能也日益受到关注。其解整合素（DIS）结构域能够结合整合素β1，从而激活整合素信号通路。ADAM8的细胞质结构域对于这种激活至关重要，涉及焦点粘附激酶（FAK）、细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）和蛋白激酶B（AKT/PKB）信号通路，进一步促进癌症进展和介导对一线疗法的化疗耐药性。因此，ADAM8的药理抑制被认为是具有潜力的治疗策略，不仅适用于单药治疗，也适用于联合治疗[2]。

在癌症细胞迁移、力学和细胞外基质重塑中，ADAM8也扮演着多面手角色。ADAM8的翻译后蛋白水解切割是一种独特且不可逆的过程，控制着许多蛋白的功能和半衰期。ADAM家族在神经退行性疾病、免疫功能以及癌症等疾病中发挥着重要作用，通过减弱细胞外膜叶附近的蛋白功能。ADAM8的"脱落"功能可以改变多种跨膜蛋白的周转率，这些蛋白在细胞粘附和受体信号转导中发挥作用。ADAM8的基质力学改变特性及其对癌细胞和其基质环境的潜在机械影响也得到了探讨和辩论。因此，深入了解ADAM8的表达、亚细胞定位和活性调节机制，有望揭示合适的药物靶点，以便在癌症发展和转移中对ADAM8的蛋白水解活性进行更精确和微调的修改[4]。

ADAM8在心血管系统中也具有重要作用。在急性心肌梗死（AMI）患者和AMI小鼠的心脏巨噬细胞中，ADAM8的表达显著升高。ADAM8基因敲除小鼠在AMI过程中表现出增强的血管生成、抑制炎症、减少心脏纤维化以及改善心脏功能，这些现象通过过表达巨噬细胞特异性ADAM8和临床抗血管生成生物药物贝伐珠单抗干预得到了逆转。骨髓移植实验产生了ADAM8敲除表型。RNA测序显示，ADAM8基因敲除的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中自噬被激活，这通过p-mTOR Ser2448/mTOR、p62和LC3II/I检测得到了证实。自噬失活抑制了BMDMs中血管生成因子的释放并促进了炎症。机制上，ADAM8能够与ANXA2结合并促进ANXA2 Ser26位点的磷酸化。ADAM8基因敲除阻碍了ANXA2的磷酸化，抑制了mTOR Ser2448位点的磷酸化，并激活了自噬，这通过激活或抑制ANXA2磷酸化得到了证明。因此，ADAM8-ANXA2-mTOR-自噬轴在巨噬细胞中负责调节AMI后的血管生成和炎症。ADAM8可能是心肌梗死治疗的新靶点[1]。

综上所述，ADAM8在多种病理生理过程中发挥着重要作用，包括免疫炎症、肿瘤发生发展、心血管疾病等。ADAM8通过其蛋白水解和非蛋白水解功能，影响细胞粘附、信号传导、细胞迁移和基质重塑等多个生物学过程。ADAM8的表达和功能失调与多种疾病的发病机制密切相关，使其成为具有潜力的治疗靶点。深入研究ADAM8的生物学功能和调节机制，有助于开发针对ADAM8的药物，为相关疾病的治疗提供新的策略和手段。