Adam17-KO 基因敲除小鼠

ADAM17，也称为TACE（肿瘤坏死因子-α转换酶），是一种重要的膜结合金属蛋白酶。它属于ADAM（a disintegrin and metalloproteinase）家族，该家族的成员在调节细胞表型中发挥关键作用，通过影响细胞粘附、迁移、蛋白水解和信号传导等过程。尽管所有ADAM成员都含有金属蛋白酶结构域，但只有13个基因在人类中编码功能性蛋白酶，其余成员则主要通过蛋白质-蛋白质相互作用发挥功能。

ADAM17在多种生理和病理过程中发挥重要作用。它能够释放多种细胞表面分子的细胞外结构域，包括生长因子、细胞因子、受体和粘附分子等。ADAM17的典型活性体现在TNF-α的活化上，但其剪切功能覆盖了广泛的细胞表面分子。例如，ADAM17是生成EGFR配体活性形式所必需的，其功能对上皮组织的发育至关重要。此外，ADAM10是Notch和Eph/ephrin信号通路中的主要调节因子。对于许多底物，尤其是Notch，ADAM剪切酶的切割对于其随后的“调节性跨膜蛋白水解”（RIP）至关重要，这会生成切割后的细胞内结构域，这些结构域会转移到细胞核并调节基因转录。一些ADAM成员在精子发生和精子功能中发挥作用，可能通过影响精子的成熟以及在子宫内的粘附和迁移。其他非催化性ADAM成员在CNS中发挥作用，通过影响指导机制。因此，ADAM家族在许多控制过程中发挥着基础性作用，在发育和稳态中发挥着重要作用，当其功能失调时，也与多种病理状态相关，包括癌症、心血管疾病、哮喘、阿尔茨海默病等。

ADAM17在多种疾病中发挥重要作用。在糖尿病心肌病（DCM）中，ADAM17蛋白表达和活性上调，而ACE2蛋白表达下调。心肌细胞特异性敲除ADAM17可以减轻心脏纤维化、心肌细胞凋亡和心脏功能障碍[1]。在动脉瘤样病变中，巨噬细胞HIF-1α激活通过增加ADAM17的活性，促进血管炎症、细胞外基质降解和弹性板断裂，从而加剧动脉瘤样病变的进展[3]。在肾脏疾病中，ADAM17在肾小管中高度表达，并在糖尿病模型中增加。ADAM17参与慢性肾脏疾病（CKD）的炎症和纤维化过程，抑制ADAM17可以减轻纤维化和炎症，可能成为治疗纤维化肾脏疾病的新工具[5]。

ADAM17的基因多态性与多种疾病相关。在败血症患者中，ADAM17基因启动子区域的-172A>G多态性与败血症死亡率增加相关。该多态性通过增强EGR1与其启动子区域的结合亲和力，上调ADAM17基因的转录和表达，从而增强败血症诱导的炎症反应[4]。此外，ADAM17基因的变异还与遗传性脱发相关，该变异通过增强ADAM17与E3泛素连接酶TRIM47的结合，导致ADAM17蛋白的泛素化和降解，进而影响Notch信号通路，导致毛囊干细胞功能障碍和脱发[2]。

综上所述，ADAM17是一种重要的金属蛋白酶，参与调节多种生理和病理过程。它在多种疾病中发挥重要作用，包括糖尿病心肌病、动脉瘤样病变、肾脏疾病和败血症等。ADAM17的基因多态性与多种疾病相关，包括败血症和遗传性脱发等。对ADAM17的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。