ACTN2，也称为alpha-actinin-2，是一种编码心脏和骨骼肌中表达的蛋白质的基因。该蛋白质位于肌节Z盘中，作为抗平行肌动蛋白丝之间的连接，是肌肉组织中的重要结构蛋白。此外，alpha-actinin-2还可以结合N端肌联蛋白，对肌节稳定性有重要作用。先前的研究表明，ACTN2基因突变与心肌病有关，但与骨骼肌疾病无关。然而，最近的研究表明，ACTN2基因突变与新的先天性远端肌病有关。这些突变在基因中的位置不同，但它们对基因型和表型的影响仍然不清楚[1]。

一项研究发现，ACTN2突变导致人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的心肌细胞中出现蛋白质聚集和心肌病。研究人员使用CRISPR/Cas9技术创建了两种异种功能敲除的hiPSC细胞系，一种含有野生型ACTN2，另一种含有突变型ACTN2。他们评估了这些细胞对心肌细胞结构和功能的影响，发现突变型ACTN2与多核细胞、蛋白质聚集、心肌肥厚、肌原纤维排列紊乱以及泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径的激活有关。此外，突变型ACTN2的表达与2D培养的hiPSC衍生心肌细胞中肌节相关蛋白水平的显著降低以及工程心脏组织中力量受损有关。这些结果表明，突变型ACTN2在hiPSC衍生心肌细胞中激活了蛋白酶系统，以应对ACTN2聚集，这可能是一种额外的细胞病理学，导致人类ACTN2相关心肌病[2]。

另一项研究发现，一个特定的双等位基因ACTN2变异（p.Arg506Gly）导致一种隐性的肌病。研究人员报道了七个来自五个家庭的患者的临床、影像学和组织学特征，他们都有这种变异，并表现出不对称、进行性、近端和远端下肢为主的肌肉无力。这些患者没有心肌病或呼吸功能不全。值得注意的是，所有患者都有巴勒斯坦血统，这表明可能存在一个共同的ACTN2变异。肌肉活检显示有肌病过程，肌原纤维结构破坏，I型纤维占优势，并萎缩。MRI显示下肢肌肉不对称受累，股四头肌和内收肌选择性受累。使用体外剪接测定，他们发现c.1516A>G ACTN2不会影响正常剪接。这一系列病例进一步证实了ACTN2作为一种肌肉疾病基因，现在也包括具有隐性遗传模式的变异，并将肌病谱扩大到成人起病的进行性肌肉疾病[3]。

此外，ACTN2缺陷还与慢性应激下的心肌肥厚有关。研究人员发现，在H9c2细胞中抑制ACTN2会损害钙摄取并增加肥厚。进一步的全转录组分析和Western印迹数据显示，ACTN2抑制导致MAPK途径和ERK级联的过度激活。在体外使用ERK抑制剂进行药物干预可以部分逆转形态变化并抑制H9c2细胞中过度的心肌肥厚分子标记物。这项研究表明，ACTN2在慢性应激下发挥功能性作用，ACTN2功能的丧失通过ERK信号传导加速H9c2肥厚[4]。

综上所述，ACTN2基因突变与多种心肌病和肌病有关。ACTN2基因突变导致蛋白质聚集、心肌肥厚和肌节排列紊乱，这些病理变化可能参与了心肌病的发病机制。此外，ACTN2基因突变还导致骨骼肌疾病，包括进行性肌肉无力和肌病过程。ACTN2基因突变对基因型和表型的影响仍然不清楚，需要进一步的研究来阐明这些变异的病理机制和临床特征。