Ly6g6d-KO 基因敲除小鼠

基因Ly6g6d是淋巴细胞抗原6家族成员G6D，编码一种主要存在于结肠癌细胞表面的蛋白。该蛋白在微卫星稳定（MSS）亚型的结肠癌中显著过表达，而在其他人类实体瘤中表达较低。Ly6g6d的表达与免疫抑制性调节T细胞富集和PD-1/PD-L1免疫检查点受体数量有限相关，表明其可能在免疫逃避中发挥重要作用。此外，Ly6g6d的表达与CD15共表达会增加治疗反应后转移复发的风险。JAK-STAT5和RAS-MEK-ERK信号通路协同作为关键调节因子，指导CD15介导的免疫抵抗。Momelotinib，一种JAK1/JAK2抑制剂，能够在体外持续消除STAT5/LY6G6D轴，使MSS癌细胞对MEK抑制剂trametinib敏感。值得注意的是，结肠癌细胞可以通过RAS-MEK-ERK通路活性的可逆转变来逃避JAK2/JAK1靶向治疗，这解释了JAK1/2抑制剂在难治性CRC中的治疗失败。STAT5和MAPK通路的联合靶向治疗在免疫抵抗方面具有优越的治疗效果。此外，新发现的LY6G6D抗原是人类MSS CRC的很有前景的分子靶点[1]。

此外，DNA甲基化变化与LY6G6D启动子转录调节、表观遗传组和组织学亚型密切相关。DNA甲基转移酶1（DNMT1）的耗竭，维持DNA甲基化，导致LY6G6D表达的解除抑制。RNA介导的p38α MAPK基因沉默或其选择性化学抑制，然而，减少了LY6G6D的表达，降低了trametinib的抗炎作用。接受FOLFOX为基础的一线治疗的患者，由于LY6G6D启动子的高甲基化和p38α MAPK信号传导的降低，生存率降低。我们发现，癌特异性免疫优势表位受p38α MAPKs信号传导的调控，并在具有粘液分化的组织学变体中受到DNA甲基化的抑制。这项工作为在结直肠癌的诊断和个性化治疗策略的临床应用提供了有希望的视角[2]。

综上所述，基因Ly6g6d在结肠癌的发生发展中发挥重要作用，其表达与免疫抑制性调节T细胞富集和PD-1/PD-L1免疫检查点受体数量有限相关。此外，Ly6g6d的表达与CD15共表达会增加治疗反应后转移复发的风险。JAK-STAT5和RAS-MEK-ERK信号通路协同作为关键调节因子，指导CD15介导的免疫抵抗。Momelotinib，一种JAK1/JAK2抑制剂，能够在体外持续消除STAT5/LY6G6D轴，使MSS癌细胞对MEK抑制剂trametinib敏感。值得注意的是，结肠癌细胞可以通过RAS-MEK-ERK通路活性的可逆转变来逃避JAK2/JAK1靶向治疗，这解释了JAK1/2抑制剂在难治性CRC中的治疗失败。STAT5和MAPK通路的联合靶向治疗在免疫抵抗方面具有优越的治疗效果。此外，新发现的LY6G6D抗原是人类MSS CRC的很有前景的分子靶点。DNA甲基化变化与LY6G6D启动子转录调节、表观遗传组和组织学亚型密切相关。DNA甲基转移酶1（DNMT1）的耗竭，维持DNA甲基化，导致LY6G6D表达的解除抑制。RNA介导的p38α MAPK基因沉默或其选择性化学抑制，然而，减少了LY6G6D的表达，降低了trametinib的抗炎作用。接受FOLFOX为基础的一线治疗的患者，由于LY6G6D启动子的高甲基化和p38α MAPK信号传导的降低，生存率降低。我们发现，癌特异性免疫优势表位受p38α MAPKs信号传导的调控，并在具有粘液分化的组织学变体中受到DNA甲基化的抑制。这项工作为在结直肠癌的诊断和个性化治疗策略的临床应用提供了有希望的视角。