Chrna7-KO 基因敲除小鼠

CHRNA7，也称为尼古丁胆碱受体α7亚基基因，编码的是α7尼古丁乙酰胆碱受体（α7nAChR）。α7nAChR是一种重要的神经递质受体，在神经元信号传递和突触可塑性中发挥着重要作用。α7nAChR在多种神经系统中广泛表达，包括大脑、脊髓和外周神经系统。它在神经传递、学习、记忆、认知和情感等过程中都扮演着重要角色。

α7nAChR与多种神经系统疾病相关，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）和偏头痛等。例如，在AD中，胆碱能传递的损失是主要的特征之一。α7nAChR在胆碱能神经传递和AD的发病机制中起着重要作用。α7nAChR是β-淀粉样蛋白（Aβ）的假想受体。α7nAChR-Aβ复合物在神经原纤维缠结和AD皮质神经元中被发现。在正常的生理条件下，α7nAChR-Aβ相互作用导致受体激活。CHRNA7和/或CHRFAM7A（包含CHRNA7部分复制的融合基因）的遗传多态性（SNPs）可能是痴呆的易感性状，可能有助于识别高风险或反应性个体。CHRFAM7A-2-bp缺失或CHRNA7 SNPs（rs1514246、rs2337506、rs8027814）似乎在不同形式的痴呆中具有保护作用，包括AD。在AD的主要治疗药物中，多奈哌齐（DP）和加兰他敏（AChEI）能诱导α7nAChR蛋白水平的上调，保护神经元免受退化。携带rs8024987（C/G）或rs6494223（C/T）的患者对AChEI的反应更好。在白种人群体中，rs6494223 TT基因型占总数的7-15%。DP诱导的α7nAChR上调在TT基因型淋巴细胞的钙摄取方面高于CC或CT基因型[1]。

帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其遗传基础在过去几十年中得到了深入研究。大约5-10%的患者患有单基因形式的PD。在显性基因（如SNCA、LRRK2、VPS35）或隐性基因（如PRKN、PINK1、DJ-1）中的突变可以导致遗传性PD。RIC3基因突变，是神经元烟碱乙酰胆碱受体亚单位α-7（CHRNA7）的伴侣蛋白，为胆碱能通路在PD发病中的作用提供了强有力的证据。X连锁帕金森病在年轻时期出现，并伴有许多（非典型）特征，如智力障碍、痉挛、癫痫、肌阵挛、肌张力障碍，并对左旋多巴反应不佳[2]。

α7nAChR可以通过迷走神经调节炎症。编码α7nAChR的基因CHRNA7可以被部分复制，即CHRFAM7A，据报道会损害通过α7nAChR介导的抗炎作用。在CHRNA7和CHRFAM7A中已经描述了几个单核苷酸多态性（SNPs），然而，这些SNPs在免疫反应中的功能作用仍有待研究。在当前的研究中，我们通过调查来自瑞典SciLifeLab SCAPIS健康分析研究（S3WP）的数据，并结合来自S3WP参与者的新鲜分离的PBMCs，用脂多糖（LPS）挑战，发现CHRNA7和CHRFAM7A在人类PBMCs中表达，CHRFAM7A的表达比CHRNA7高约四倍。CHRFAM7A中的一个SNP rs34007223与健康个体的hsCRP呈正相关。此外，CHRNA7和CHRFAM7A的基因表达与血浆蛋白相关的基因本体（GO）分析表明，这些基因参与免疫反应。这一点通过体外数据得到进一步支持，表明CHRNA7和CHRFAM7A中的几个SNPs与细胞因子反应显著相关。总之，CHRNA7和CHRFAM7A的遗传变异改变了细胞因子反应。此外，鉴于CHRFAM7A SNP rs34007223与健康个体的炎症标志物hsCRP相关，这表明CHRFAM7A可能在调节人类炎症过程中比以前认为的具有更重要的作用[3]。

偏头痛是一种以严重头痛发作为特征的神经系统疾病。不同基因变异的组合，如基因中的拷贝数变异（CNV）和miRNA表达，可以提供对疾病的整体方法，作为病理生理学、诊断和治疗的靶点。在偏头痛患者（n=102；有先兆，n=43；无先兆，n=59）和非偏头痛患者（n=120）中，对CNVs、胆碱能受体烟碱α7亚基（CHRNA7）基因和基因靶向miRNA（hsa-miR-548e-5p和hsa-miR-3158-5p）的表达进行了比较，年龄在15-60岁之间，进行了一项比较性的病例对照研究。通过定量实时PCR（q-PCR）进行基因标记的比较，使用2-ΔΔCT方法计算倍数变化。CHRNA7基因和hsa-miR-3158-5p在偏头痛患者中下调，并且该基因通过CNVs由miRNA控制（p < .05）。在偏头痛患者中，CNV的缺失和复制都被检测到（p = .05）。CNV缺失的数量多于复制。当CHRNA7-CNV-hsa-miR-3158-5p一起在ROC分析中建模时，曲线下面积（AUC）为0.805，诊断能力为“良好”。在偏头痛患者中，CHRNA7基因可以通过CNVs由hsa-miR-3158-5p控制来调节疼痛机制。这三个基因标记具有诊断潜力，可用于抗偏头痛治疗[4]。

注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育障碍，在儿童中的患病率在3.4%到7.2%之间。尽管人们对ADHD的机制有所了解，但发病机制尚不清楚，因此，在做出正确的早期诊断和提供准确的管理方面存在许多挑战。我们旨在回顾儿童ADHD的致病途径。主要重点是提供对人类报道的病因、动物模型、调节剂、治疗、机制、表观遗传变化以及遗传和环境因素之间的相互作用的最新信息。通过使用特殊关键词在PubMed中进行系统搜索，确定了所有年份直到2022年1月的参考文献。据报道，有几个基因与ADHD相关：DRD1、DRD2、DRD4、DAT1、TPH2、HTR1A、HTR1B、SLC6A4、HTR2A、DBH、NET1、ADRA2A、ADRA2C、CHRNA4、CHRNA7、GAD1、GRM1、GRM5、GRM7、GRM8、TARBP1、ADGRL3、FGF1、MAOA、BDNF、SNAP25、STX1A、ATXN7和SORCS2。其中一些基因在人类和动物模型中都有证据，而其他基因只在人类或动物模型中有证据。值得注意的是，大多数动物模型都是基因敲除模型，并不会产生与患者相同的基因改变。此外，据报道，一些基因多态性因种族群体而异。大多数可用的动物模型都与多巴胺能通路有关。表观遗传变化，包括SUMO化、甲基化和乙酰化，已在与多巴胺能通路相关的基因中被报道。多巴胺能通路仍然是ADHD发病机制中的关键因素。它可以受到环境因素的影响和其他通路的调节。然而，环境因素如何与所有神经递质通路相关仍然不清楚；因此，需要更多的研究。尽管有几个基因与ADHD相关，但对大多数基因的动物模型研究很少，它们不会产生与患者相同的基因改变。需要更多的动物模型和表观遗传学研究[5]。

人类α7神经元烟碱乙酰胆碱受体基因（CHRNA7）在中央神经系统和周围组织中普遍表达。CHRNA7在多种认知障碍性疾病中与遗传相关，包括精神分裂症、双相情感障碍、ADHD、癫痫、AD和雷特综合征。CHRNA7的调节是复杂的；已知有十多种机制，其中之一是基因的部分复制。CHRNA7第5-10外显子在第15号染色体上被复制并插入CHRNA7上游1.6 Mb处，中断了另外两个基因的早期部分复制。CHRFAM7A基因产物dupα7与α7亚基组装，导致功能上的显性阴性调节。这种复制是人类特有的，在灵长类动物或啮齿动物中都没有发生。CHRFAM7A第5-10外显子中的复制α7序列与CHRNA7几乎完全相同，因此在高通量遗传研究（GWAS）中没有完全被查询。此外，在药物开发研究中使用的α7nAChR的动物模型没有CHRFAM7A（dupα7），因此不能完全模拟人类对药物的响应。CHRNA7的广泛表达、其多种功能和调节方式给疾病中该基因的研究带来了挑战[6]。

综上所述，CHRNA7基因在神经系统中发挥着重要作用，与多种神经系统疾病相关。遗传多态性和拷贝数变异可能影响CHRNA7的表达和功能，进而影响疾病的发生和发展。例如，CHRNA7基因的多态性与AD患者对胆碱酯酶抑制剂的反应相关。此外，CHRNA7基因的表达和拷贝数变异可能与偏头痛的发生有关。CHRNA7基因的突变还与PD的发病机制相关。这些研究表明，CHRNA7基因在神经系统疾病中具有潜在的治疗价值。未来的研究可以进一步探索CHRNA7基因的生物学功能和在疾病中的作用机制，为开发新的治疗方法提供理论依据。