Tars1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Tars1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-00799

品系全称

C57BL/6NCya-Tars1em1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-110960-Tars1-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Tars1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-00799) were purchased from Cyagen.
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基因型
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
threonyl-tRNA synthetase 1
基因别称
D15Wsu59e,Tars,ThrRS
染色体号
Chr 15 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_033074 | Ensembl: ENSMUST00000022849
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~11
敲除长度
~4.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示

发表文献

The Journal of Biological Chemistry
2023-04-30
Loss of threonyl-tRNA synthetase-like protein Tarsl2 has little impact on protein synthesis but affects mouse development
1
Tars1,也称为Threonyl-tRNA synthetase 1,是一种编码细胞质中的苏氨酰-tRNA合成酶的基因。苏氨酰-tRNA合成酶是氨基酸-tRNA合成酶(AARSs)家族的一部分,负责将特定的氨基酸(苏氨酸)与相应的tRNA分子连接,这是蛋白质翻译过程中的第一步。蛋白质翻译是将mRNA转化为蛋白质的关键步骤,因此AARSs在维持细胞功能和生命活动中发挥着核心作用。

除了其核心的翻译功能外,AARSs,包括Tars1,还被发现具有非翻译或非经典的功能。这些非翻译功能包括调节基因表达、细胞信号传导、血管生成、炎症反应和肿瘤发生等。例如,Tars1参与了翻译起始复合物的组装,以及通过意外的蛋白质-蛋白质相互作用来激活或抑制细胞内信号通路。此外,Tars1还可以通过细胞表面受体进行类细胞因子信号传导,参与炎症和血管生成过程[3]。

Tars1在肿瘤发生中具有重要作用。在乳腺癌中,Tars1的过表达与不良预后相关。研究发现,Tars1在乳腺癌中的表达水平与肿瘤的大小和激素受体的状态有关。过表达Tars1的乳腺癌细胞表现出更高的T细胞(如Tregs和Th2s)浸润,同时抑制了NK细胞和CD8+ T细胞(抗肿瘤细胞)的浸润。Tars1还与大多数免疫检查点相关基因共表达,过表达Tars1的乳腺癌对免疫治疗反应更好。通过敲低Tars1,乳腺癌细胞的增殖和侵袭得到抑制,并表现出其他恶性生物学的特征。这些结果表明,Tars1可能在乳腺癌中起到致癌基因的作用,并可能成为乳腺癌疗效的标志物或免疫治疗的目标[1]。

除了在乳腺癌中的作用外,Tars1的缺失也会影响生物体的发育和代谢。研究发现,Tars1的缺失会导致小鼠的严重发育迟缓、代谢能力升高以及骨骼和肌肉发育异常。尽管Tarsl2保留了体外苏氨酰-tRNA合成酶的活性,但在小鼠和斑马鱼中删除Tarsl2并没有改变tRNAThr的丰度和充盈水平,这表明细胞依赖于Tars1而不是Tarsl2进行mRNA翻译。此外,Tarsl2的缺失并没有影响多苏氨酰-tRNA合成酶复合物的完整性,这表明Tarsl2是多苏氨酰-tRNA合成酶复合物的外围成员[2]。

Tars1的缺失功能变异也与多种临床表型相关。研究发现,TARS1的缺失功能变异与脆发症相关。为了更好地理解TARS1相关的隐性表型,研究人员构建了三种TARS1错义变异体,并在酿酒酵母和秀丽隐杆线虫模型中研究了这些变异体。研究发现,两种缺失功能变异体,包括一种低表现型等位基因(R433H),在复合杂合子小鼠模型中表现出与TARS1变异患者相似的表型,包括肺部和皮肤缺陷。这表明TARS1相关的隐性疾病具有临床异质性,这应该指导未来对患者的临床和遗传评估[4][5]。

此外,线虫的研究表明,细胞质和线粒体翻译缺陷与线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt)的激活有关,这可能有助于延长寿命。研究发现,线虫中的线粒体tars-1敲低导致线粒体tRNAThr充盈和翻译减少,并引起多效表型,包括发育延迟、运动能力下降和寿命延长。这些表型可以通过补充线粒体tars-1来挽救。线粒体tars-1的缺乏导致线粒体功能受损,包括氧气消耗率降低、复合物Ⅰ活性降低和UPRmt的激活,这有助于延长寿命。此外,线虫和哺乳动物中其他线粒体AARSs的缺乏也导致UPRmt的激活[6]。

综上所述,Tars1是一种重要的基因,在蛋白质翻译过程中发挥着核心作用。除了其翻译功能外,Tars1还具有非翻译功能,参与调节基因表达、细胞信号传导、血管生成、炎症反应和肿瘤发生等。Tars1在乳腺癌中的过表达与不良预后相关,并可能成为乳腺癌免疫治疗的潜在目标。此外,Tars1的缺失功能变异与多种临床表型相关,包括脆发症、肺部和皮肤缺陷等。线虫的研究表明,Tars1的缺失功能变异与UPRmt的激活有关,这可能有助于延长寿命。因此,Tars1的研究对于深入理解蛋白质翻译和非翻译功能在生物学和疾病发生中的作用具有重要意义。

参考文献:
1. Gui, Zhengwei, Liu, Piao, Zhang, Dong, Wang, Wanju. 2023. Clinical implications and immune implications features of TARS1 in breast cancer. In Frontiers in oncology, 13, 1207867. doi:10.3389/fonc.2023.1207867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37637061/
2. Zeng, Qi-Yu, Zhang, Fan, Zhang, Jian-Hui, Sun, Xiao-Jian, Zhou, Xiao-Long. 2023. Loss of threonyl-tRNA synthetase-like protein Tarsl2 has little impact on protein synthesis but affects mouse development. In The Journal of biological chemistry, 299, 104704. doi:10.1016/j.jbc.2023.104704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37059185/
3. Barai, Pallob, Chen, Jie. . Beyond protein synthesis: non-translational functions of threonyl-tRNA synthetases. In Biochemical Society transactions, 52, 661-670. doi:10.1042/BST20230506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38477373/
4. Meyer-Schuman, Rebecca, Cale, Allison R, Pierluissi, Jennifer A, Meisler, Miriam H, Antonellis, Anthony. 2024. A model organism pipeline provides insight into the clinical heterogeneity of TARS1 loss-of-function variants. In HGG advances, 5, 100324. doi:10.1016/j.xhgg.2024.100324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38956874/
5. Meyer-Schuman, Rebecca, Cale, Allison R, Pierluissi, Jennifer A, Meisler, Miriam H, Antonellis, Anthony. 2024. Predictive modeling provides insight into the clinical heterogeneity associated with TARS1 loss-of-function mutations. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2024.03.25.586600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38585737/
6. Guo, Miaomiao, Qiao, Xinhua, Wang, Yuanyuan, Chen, Chang, Zhou, Xiao-Long. 2023. Mitochondrial translational defect extends lifespan in C. elegans by activating UPRmt. In Redox biology, 63, 102722. doi:10.1016/j.redox.2023.102722. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37167879/

发表文献

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