Timp4-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Timp4-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-00768

品系全称

C57BL/6JCya-Timp4em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-110595-Timp4-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Timp4-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-00768) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
tissue inhibitor of metalloproteinase 4
基因别称
Timp-4
染色体号
Chr 6 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_080639 | Ensembl: ENSMUST00000032462
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~0.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:109125Mice homozygous for a knock-out allele show increased lethality associated with left ventricle rupture following left anterior descending coronary artery ligation. Aged mice exhibit reduced myocardial performance index, decreased coronary flow rate, and increased left ventricle thickness and weight.
TIMP4,也称为组织金属蛋白酶抑制因子4,是一种重要的细胞因子,属于组织金属蛋白酶抑制因子(TIMPs)家族。TIMPs是一类内源性蛋白,主要在细胞外基质中作为基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂,参与调控细胞外基质的降解和重塑。TIMP4在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括细胞生长、迁移、血管生成和炎症反应。

TIMP4在非创伤性股骨头坏死(ONFH)的发生发展中起着重要作用。一项研究发现,TIMP4基因的七个单核苷酸多态性(SNPs)与皮质类固醇诱导的ONFH风险降低相关。其中,rs2279750等位基因在优势模型和对数加性模型中与ONFH风险降低显著相关,而rs99365、rs30892和rs3817004等位基因在对数加性模型中与ONFH风险降低相关[1]。这表明TIMP4基因变异可能与皮质类固醇诱导的ONFH风险降低相关。

TIMP4在近视的发生发展中也发挥着重要作用。一项研究发现,TIMP4基因的两个杂合子缺失功能(LoF)变异与早期高度近视(eoHM)相关。在Timp4基因编辑大鼠模型中,Timp4缺陷导致一系列眼部形态异常,包括视网膜厚度下降、眼轴长度增加、对剥夺模型的易感性增加、巩膜胶原束形态改变以及巩膜和视网膜胶原含量下降。电视网膜图显示,Timp4缺陷大鼠的b波振幅显著降低,这与双极轴突长度缩短一致。这表明TIMP4缺陷通过影响眼部组织的形态和功能,参与了近视的发生发展[2]。

TIMP4在乳腺癌细胞中也发挥着重要作用。研究发现,TIMP4通过ER-α、HIF1A和TGF-β信号通路的激活,以及FOXO3信号通路的下调,影响乳腺癌细胞的行为。TIMP4上调基因的启动子区域富含雌激素结合位点,提示TIMP4可能通过ER-α信号通路影响乳腺癌细胞的行为[3]。

TIMP4的表达还受到表观遗传调控的影响。一项研究发现,在心力衰竭的进展过程中,TIMP4基因启动子区域存在7个CpG岛发生甲基化,导致TIMP4的表观遗传沉默。此外,miR-122a的上调也参与了TIMP4的调节。这表明TIMP4的表观遗传调控在心力衰竭的发生发展中起着重要作用[7]。

TIMP4的表达还受到microRNA的调控。研究发现,miR-146b-5p在心房颤动(AF)过程中表达上调,而TIMP4的表达下调。在心房成纤维细胞共培养模型中,miR-146b-5p的过表达增加了胶原蛋白的合成,而miR-146b-5p的下调则减少了心脏纤维化的表型。这表明miR-146b-5p通过抑制TIMP4的表达,促进了心房纤维化的发生[4]。

TIMP4的表达还受到其他microRNA的调控。研究发现,miR-200b-3p与TIMP4的表达呈正相关。在前列腺癌细胞中,miR-200b-3p的过表达增加了TIMP4的表达,而miR-200b-3p的抑制则降低了TIMP4的表达。这表明miR-200b-3p可能通过直接靶向TIMP4的3'非翻译区(3'UTR),调节TIMP4的表达[5]。

此外,TIMP4还参与了血管钙化的发生发展。研究发现,姜黄素(zingerone)可以抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的钙化,并且这种保护作用是通过调节AMPK/TIMP4信号通路实现的。Zingerone可以增加VSMCs中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和平滑肌22α(SM22α)的表达,降低核心结合因子α-1(CBFA1)的表达。此外,Zingerone还可以增加AMPK的磷酸化和TIMP4的表达,从而抑制VSMCs的钙化[6]。

综上所述,TIMP4是一种重要的细胞因子,参与调控细胞外基质的降解和重塑,影响多种生物学过程。TIMP4在非创伤性股骨头坏死、近视、乳腺癌、心力衰竭、心房颤动和血管钙化等疾病的发生发展中发挥着重要作用。TIMP4的表达受到基因变异、表观遗传调控和microRNA的调控。深入研究TIMP4的生物学功能和调控机制,有助于揭示相关疾病的发病机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Wang, Jiaqi, An, Feimeng, Cao, Yuju, Liu, Wanlin, Wang, Jianzhong. 2019. Association of TIMP4 gene variants with steroid-induced osteonecrosis of the femoral head in the population of northern China. In PeerJ, 7, e6270. doi:10.7717/peerj.6270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30697482/
2. Zhou, Wenhui, Jiang, Zixuan, Yi, Zhen, Zhang, Qingjiong, Wang, Panfeng. 2023. Defect of TIMP4 Is Associated with High Myopia and Participates in Rat Ocular Development in a Dose-Dependent Manner. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms242316928. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38069250/
3. Pruefer, F, Vazquez-Santillan, K, Munoz-Galindo, L, Maldonado, V, Melendez-Zajgla, J. . TIMP4 Modulates ER-α Signalling in MCF7 Breast Cancer Cells. In Folia biologica, 62, 75-81. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27187039/
4. Ye, Qing, Liu, Quan, Ma, Xiaolong, Ma, Yue, Wang, Jiangang. 2021. MicroRNA-146b-5p promotes atrial fibrosis in atrial fibrillation by repressing TIMP4. In Journal of cellular and molecular medicine, 25, 10543-10553. doi:10.1111/jcmm.16985. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34643044/
5. Janiak, Marek, Paskal, Wiktor, Rak, Beata, Sikora, Krzysztof, Włodarski, Paweł. 2016. TIMP4 expression is regulated by miR-200b-3p in prostate cancer cells. In APMIS : acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica, 125, 101-105. doi:10.1111/apm.12638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28028835/
6. Lim, Young-Ju, Min, Hyeon-Young, Jang, Won-Gu. 2020. Zingerone Attenuates Pi-induced Vascular Calcification via AMPK-mediated TIMP4 Expression. In Journal of lipid and atherosclerosis, 10, 62-73. doi:10.12997/jla.2021.10.1.62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33537254/
7. Chaturvedi, Pankaj, Tyagi, Suresh C. 2016. Epigenetic silencing of TIMP4 in heart failure. In Journal of cellular and molecular medicine, 20, 2089-2101. doi:10.1111/jcmm.12901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27396717/