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Gins4-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
GINS complex subunit 4
基因别称
2810037C03Rik，4933405K01Rik，Sld5
染色体号
Chr 8 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_024240.6 | Ensembl: ENSMUST00000033950
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~8
敲除长度
~9992 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1923847Homozygous mutant animals do not survive past implantation.
GINS4，也称为GINS复合体亚基4，是GINS复合体的一部分，这个复合体在真核生物中负责启动和延伸DNA复制，对于细胞周期从G1到S期的过渡至关重要。GINS4不仅参与DNA复制和细胞周期的调控，还在多种癌症的发生和发展中发挥作用。
在肺癌中，GINS4通过抑制p53的乙酰化来抑制铁死亡。研究发现，GINS4的缺失可以有效地诱导G1、G1/S、S和G2/M期的细胞发生铁死亡，特别是对于G2/M期的细胞。GINS4通过激活Snail来抑制p53的稳定性，而p53的赖氨酸残基351（K351）是GINS4抑制p53介导的铁死亡的关键位点。这些数据表明，GINS4是肺癌中的一种潜在的致癌基因，其功能是使p53不稳定并抑制铁死亡，为肺癌的治疗提供了一个潜在的治疗靶点[1]。
在肝细胞癌中，GINS4的表达与肿瘤的进展和患者的生存不良相关。GINS4的过表达与肝细胞癌组织的TNM分期和病理分化不良呈正相关。GINS4的过表达可以有效地将肝细胞癌患者与健康个体区分开来，并且GINS4表达的增加预示着肝细胞癌患者的预后不良。这些研究表明，GINS4在肝细胞癌中可能起着促进细胞周期和PI3K/AKT/mTOR信号通路的作用[2]。
在食管鳞状细胞癌中，GINS4可能是一种新的预后免疫相关生物标志物。研究发现，GINS4与食管鳞状细胞癌的预后和免疫细胞浸润水平相关。GINS4在食管鳞状细胞癌和其他癌症中可能是一种新的免疫相关预后生物标志物，值得进一步研究[3]。
在胃癌中，GINS4的表达与肿瘤的生长和进展相关。GINS4在胃癌组织中的表达显著升高，并且与肿瘤的分化程度、肿瘤分期、侵袭深度和淋巴结转移相关。GINS4通过直接结合Rac1/CDC42来激活它们的下游通路，从而促进胃癌细胞的生长和转移，并抑制细胞凋亡。此外，circMLLT10作为miR-509-3-5p的海绵，减弱了其对GINS4的抑制作用。这些结果表明，GINS4轴通过激活Rac1和CDC42来促进胃癌的生长和进展，GINS4可能是胃癌诊断和治疗的一个有希望的生物标志物和靶点[4]。
在乳腺癌中，hsa_circ_0008673通过miR-578/GINS4轴促进乳腺癌的进展。研究发现，hsa_circ_0008673在乳腺癌组织和细胞中的水平升高，hsa_circ_0008673的沉默抑制了乳腺癌细胞的生长、转移和血管生成，以及乳腺癌肿瘤的生长。hsa_circ_0008673作为miR-578的海绵，并通过吸附miR-578来调节GINS4的表达。此外，miR-578抑制剂或GINS4过表达可以逆转hsa_circ_0008673沉默对乳腺癌细胞进展的抑制作用。这些结果表明，hsa_circ_0008673可能通过调节miR-578/GINS4通路来促进乳腺癌的进展[5]。
在自然杀伤细胞缺乏症中，GINS4的基因突变导致NK细胞缺陷和粒细胞减少。研究发现，GINS4的复合杂合子突变对GINS复合体的表达和组装有损害影响。受影响个体的细胞和GINS4敲低细胞系显示出细胞周期进展延迟，但没有DNA合成不当或复制应激增加的迹象。这些结果表明，GINS4的双等位基因部分功能缺失突变定义了一种可能的新型疾病基因，与NK细胞缺乏症和粒细胞减少有关[6]。
在胶质瘤中，GINS4的表达与患者的预后不良和生存不良相关。研究发现，GINS4在胶质瘤中的表达升高，并且GINS4的过表达与胶质瘤的众多临床特征相关。GINS4作为独立的预后因素，可以导致胶质瘤的不良预后。此外，GINS4可能通过JAK-STAT信号通路等参与胶质瘤的发生。这些研究表明，GINS4是胶质瘤的一个独立的预后因素，导致了胶质瘤的不良预后，揭示了GINS4在胶质瘤中的潜在分子机制，为改善胶质瘤的预后提供了潜在的靶点[7]。
在肺癌中，GINS4的过表达与不良预后相关。研究发现，miR-486-5p和miR-486-3p的过表达可以诱导LUAD细胞的细胞周期停滞，表明这两种miRNA都是肿瘤抑制因子。GINS4是miR-486-5p和miR-486-3p的直接靶点，其异常表达促进了LUAD细胞的侵袭性。这些结果表明，GINS4是LUAD的一个有吸引力的治疗靶点，miRNA分析，包括乘客链，将进一步改善我们对LUAD分子发病机制的理解[8]。
在非小细胞肺癌中，GINS4的表达与肿瘤的发生和发展相关。研究发现，GINS4在非小细胞肺癌细胞和组织中的表达显著升高，并且与患者的总生存率不良相关。GINS4促进了肿瘤发生的许多特征，包括细胞生长、集落形成、迁移和侵袭、上皮-间质转化、肿瘤球形成和体内肿瘤生长。此外，LSH通过结合GINS4的3'UTR区域并稳定其mRNA水平来增加GINS4的表达。这些结果表明，GINS4促进了肺癌的进展，LSH表观遗传地与GINS4转录本相互作用并稳定其表达[9]。
在肺癌中，miR-133a-3p通过靶向GINS4抑制肺癌的发展和顺铂耐药性。研究发现，GINS4在LUAD细胞中高度表达，miR-133a-3p作为GINS4的上游基因，负向调节GINS4的表达。此外，过表达GINS4增强了LUAD细胞的增殖、迁移和侵袭能力，抑制了细胞凋亡和对顺铂的敏感性，而过表达miR-133a-3p产生了相反的结果。然而，GINS4过表达对LUAD的促进作用可以通过miR-133a-3p过表达来抵消。这些结果表明，miR-133a-3p可以通过负向调节GINS4来调节LUAD细胞的恶性行为和顺铂敏感性[10]。
综上所述，GINS4在多种癌症的发生和发展中发挥重要作用。GINS4的过表达与肺癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃癌和乳腺癌的进展和不良预后相关。GINS4通过多种机制发挥作用，包括抑制p53的乙酰化、促进细胞周期和PI3K/AKT/mTOR信号通路、作为miRNA的靶点等。此外，GINS4的基因突变还导致NK细胞缺乏症和粒细胞减少。因此，GINS4可能是多种癌症诊断和治疗的一个重要靶点。
参考文献：
1. Chen, Ling, Cai, Qidong, Yang, Rui, Liu, Shuang, Tao, Yongguang. 2023. GINS4 suppresses ferroptosis by antagonizing p53 acetylation with Snail. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 120, e2219585120. doi:10.1073/pnas.2219585120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37018198/
2. Zhang, Ziying, Chen, Peng, Xie, Hui, Cao, Peiguo. 2021. Overexpression of GINS4 Is Associated With Tumor Progression and Poor Survival in Hepatocellular Carcinoma. In Frontiers in oncology, 11, 654185. doi:10.3389/fonc.2021.654185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33842367/
3. Jin, Donghui, Yuan, Ligong, Li, Feng, Wang, Shuaibo, Mao, Yousheng. 2022. GINS4 might be a novel prognostic immune-related biomarker of not only esophageal squamous cell carcinoma and other cancers. In BMC medical genomics, 15, 75. doi:10.1186/s12920-022-01223-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35365175/
4. Zhu, Zhonglin, Yu, Zhilong, Rong, Zeyin, Qiu, Zhengjun, Huang, Chen. 2019. The novel GINS4 axis promotes gastric cancer growth and progression by activating Rac1 and CDC42. In Theranostics, 9, 8294-8311. doi:10.7150/thno.36256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31754397/
5. Sun, Lu, Chen, Shuai, Wang, Taiyu, Bi, Shisheng. 2022. Hsa_circ_0008673 Promotes Breast Cancer Progression by MiR-578/GINS4 Axis. In Clinical breast cancer, 23, 281-290. doi:10.1016/j.clbc.2022.12.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36628810/
6. Conte, Matilde I, Poli, M Cecilia, Taglialatela, Angelo, Mace, Emily M, Orange, Jordan S. 2022. Partial loss-of-function mutations in GINS4 lead to NK cell deficiency with neutropenia. In JCI insight, 7, . doi:10.1172/jci.insight.154948. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36345943/
7. Liu, Binfeng, Liu, Zhendong, Wang, Yanbiao, Zhao, Yaoye, Gao, Yanzheng. 2021. Overexpression of GINS4 is associated with poor prognosis and survival in glioma patients. In Molecular medicine (Cambridge, Mass.), 27, 117. doi:10.1186/s10020-021-00378-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556022/
8. Tomioka, Yuya, Suetsugu, Takayuki, Seki, Naohiko, Inoue, Hiromasa, Mizuno, Keiko. 2023. The Molecular Pathogenesis of Tumor-Suppressive miR-486-5p and miR-486-3p Target Genes: GINS4 Facilitates Aggressiveness in Lung Adenocarcinoma. In Cells, 12, . doi:10.3390/cells12141885. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37508549/
9. Yang, Rui, Liu, Na, Chen, Ling, Liu, Shuang, Tao, Yongguang. 2019. LSH interacts with and stabilizes GINS4 transcript that promotes tumourigenesis in non-small cell lung cancer. In Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 38, 280. doi:10.1186/s13046-019-1276-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31253190/
10. Zhou, Yafu, Yan, Jianhua, Chen, Huiguo, Zhou, Wenwu, Yang, Jinsong. 2022. MicroRNA-133a-3p Inhibits Lung Adenocarcinoma Development and Cisplatin Resistance through Targeting GINS4. In Cells, tissues, organs, 213, 55-66. doi:10.1159/000527684. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36273455/
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