Fam72a-KO 基因敲除小鼠

Fam72a，也称为Family with sequence similarity 72, member A，是一种在多细胞生物中进化上保守的基因。研究发现，Fam72a是一种细胞周期调控基因，它在细胞增殖过程中受到FoxM1和APC/C的转录和翻译后调控[1]。Fam72a能够直接结合到微管蛋白和PP2A-B56的Aα和B56亚基，调节微管蛋白和Mcl1的磷酸化，从而影响细胞周期进程和凋亡信号传导[1]。此外，Fam72a还参与了化疗的早期反应，并能够有效地拮抗多种抗癌药物，如CDK和Bcl2抑制剂[1]。因此，Fam72a通过重新编程PP2A的底物，将肿瘤抑制的PP2A转变为致癌基因，在人类细胞的细胞周期和肿瘤发生调控网络中发挥着重要作用[1]。

在多发性骨髓瘤中，Fam72a的表达水平升高。研究发现，Fam72a能够促进多发性骨髓瘤细胞系的增殖，抑制细胞凋亡，并降低对硼替佐米的敏感性[2]。进一步的研究表明，Fam72a通过调节POU2F2/FAM72A/p53信号通路，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，并降低对硼替佐米的敏感性[2]。

Fam72a还与脑发育和修复密切相关。研究发现，Fam72a与Srgap2构成一个单一的、神经干细胞（NSC）特有的|-Srgap2-Fam72a-|主基因对，共同存在于互惠功能依赖中[3]。这个基因对具有一个双重的、通常使用的、基因间区域（IGR）启动子，这是控制人脑可塑性的前提。研究发现，神经生长因子（Ngf）和表皮生长因子（Egf）作用于|-Srgap2-Fam72a-|主基因的同一IGR启动子元件，分别介导细胞分化和增殖[3]。Ngf介导Srgap2的表达和神经元的存活和分化，而Egf激活Fam72a的转录和细胞增殖[3]。这些发现为NSC基因表达的具体调控提供了新的见解，并可能为恢复或改善高级认知功能以及治疗癌症提供新的治疗策略[3]。

Fam72a在抗体成熟过程中也发挥着重要作用。研究发现，Fam72a能够拮抗UNG2，促进突变修复[4]。Fam72a缺失的B细胞和Fam72a-/-小鼠的B细胞在免疫球蛋白和Bcl6基因的类别转换重组和体细胞超突变频率以及基因组范围内的脱氧尿嘧啶水平均降低[4]。Fam72a与UNG2结合，导致UNG2蛋白水平在细胞周期的G1期降低，与AID活性峰值相一致[4]。因此，Fam72a导致U·G错配对持续到S期，导致错配修复的错配修复。通过使DNA修复途径无法有效地从DNA中去除脱氧尿嘧啶，Fam72a使AID能够对抗体成熟产生充分的影响[4]。这项工作对癌症具有重要意义，因为许多癌症中FAM72A的过表达可能会促进突变[4]。

Fam72a在多种癌症中过表达，并与不良预后相关。研究发现，Fam72a在33种癌症中过表达，并且高水平Fam72A与一半癌症类型的不良预后相关[5]。此外，Fam72A与免疫和基质评分、免疫细胞浸润以及肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和免疫检查点基因相关[5]。免疫表型评分（IPS）进一步证实，Fam72Alow肿瘤具有高免疫原性，并倾向于对anti-PD1/PDL1/PDL2、anti-CTLA4治疗和联合免疫疗法产生反应[5]。功能分析表明，Fam72A是LUAD中的致癌基因[5]。

综上所述，Fam72a是一种重要的细胞周期调控基因，在细胞增殖、凋亡、脑发育和修复以及抗体成熟等方面发挥着重要作用。Fam72a在多种癌症中过表达，并与不良预后相关。Fam72a的研究有助于深入理解其在细胞生物学和肿瘤发生中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。