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Ibtk-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
inhibitor of Bruton agammaglobulinemia tyrosine kinase
基因别称
5430411K16Rik，BTKI，mKIAA1417
染色体号
Chr 9 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001081282.2 | Ensembl: ENSMUST00000039213
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~8
敲除长度
~9159 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1918677Mice homozygous for a knock-out allele exhibit more sustained calcium fluxes in spleen cells stimulated with IgM.
IBTK（Inhibitor of Bruton's tyrosine kinase）是一种重要的蛋白质，编码基因位于人类染色体6q14.1区域，该区域在淋巴增殖性疾病中经常发生染色体畸变。IBTK基因编码了三种不同的蛋白亚型：IBTKα、IBTKβ和IBTKγ。IBTKα是一种底物受体，属于Cullin 3-RING泛素连接酶（CRL3）复合物，调节与泛素化偶联的蛋白酶体降解的Pdcd4（一种翻译抑制因子）的降解。IBTKα具有Ankyrin-BTB-RCC1结构域，这些结构域介导多种蛋白质-蛋白质相互作用，可能使IBTKα具有广泛的调节作用，包括与转录调节因子的相互作用。
IBTK在肿瘤发生和肿瘤微环境中发挥着重要作用。在Eμ-myc转基因小鼠中，Ibtk基因的缺失可以延长生存期并延迟肿瘤的发生。这些小鼠的骨髓和脾脏中的前癌B细胞数量减少，这是由于细胞活力受损和细胞凋亡增加。Ibtk缺失通过影响Myc过表达依赖的细胞凋亡途径，特别是MCL-1和p53，来维持Myc的致癌活性。此外，IBTK的缺失还影响了人上皮细胞系HeLa细胞中的细胞周期和细胞凋亡，即使在Myc非依赖性方式下也是如此。这些结果表明，Ibtk通过抑制前癌B细胞的细胞凋亡，作为一种细胞特异性机制，维持Myc的致癌活性[1]。
IBTK缺失改变了Myc驱动B细胞淋巴瘤的肿瘤微环境，增加了前B细胞的比率，并影响了Eμ-myc小鼠中的肿瘤微环境。Ibtk杂合小鼠的淋巴瘤中，肿瘤血管生成增强，促血管生成和淋巴生成因子如VEGF、MMP-9、CCL2和VEGFD增加，肿瘤相关巨噬细胞的募集显著增加。这些结果表明，IBTK杂合性不足通过改变肿瘤微环境来促进Myc肿瘤的发展[2]。
IBTK通过调节CRL3IBTK介导的eIF4A1泛素化，促进mTORC1/S6K1信号传导，从而促进癌症细胞的持续致癌翻译。IBTK与eIF4A1相互作用，CRL3IBTK复合物催化的eIF4A1的非降解性泛素化促进了帽依赖性翻译起始、新生蛋白质合成、致癌基因表达和宫颈癌细胞的生长。此外，mTORC1和S6K1直接磷酸化IBTK，增强eIF4A1泛素化，维持致癌性翻译。CRL3IBTK复合物与mTORC1/S6K1信号传导途径之间的联系，在癌症中经常失调，代表了一个有希望的抗癌治疗靶点[3]。
IBTK通过RNA干扰影响RNA成熟，包括可选择的3'-和5'-剪接、相互排斥的外显子、保留的内含子和跳过的外显子。IBTKα的RNA干扰影响了HeLa和K562细胞中的基因表达和RNA剪接，表明IBTK在细胞表达和RNA剪接中具有细胞类型特异性的调节作用[4]。
IBTK沉默增强了Rituximab在非霍奇金淋巴瘤B细胞中的促凋亡活性。Rituximab是一种常用的化疗药物，用于治疗侵袭性淋巴瘤，如非霍奇金淋巴瘤（NHL）。IBTK沉默与Rituximab联合使用可以有效地作为侵袭性B淋巴瘤的抗肿瘤剂，并增强Rituximab的促凋亡作用[5]。
IBTK基因编码的蛋白质IBtkα、IBtkβ和IBtkγ通过Bruton酪氨酸激酶信号通路调节B细胞受体信号传导，促进B细胞存活和分化。IBtk基因的内含子17、21、26和3'非翻译区编码了四种微RNA（pre-miR）前体。Pre-miR-IBTK3，由内含子26编码，是RNase III Dicer的有效底物，也是体内生成的IBtk miRNA的前体。Pre-miR-IBTK3同源物在黑猩猩、大猩猩和猕猴中被发现，表明在灵长类动物中具有进化保守的功能[6]。
IBtk是一种Btk结合蛋白，直接抑制Bruton酪氨酸激酶。IBtk结合到Btk的PH结构域，下调Btk激酶活性、Btk介导的钙动员和核因子-κB驱动的转录。这些结果表明，IBtk通过转抑制机制调节Btk功能[7]。
IBtk基因编码了一个进化的保守蛋白，该蛋白在细胞质中与Btk结合，并通过转抑制机制下调其激酶活性。IBtk基因的转录由两个不同的启动子区域驱动，产生三种不同的mRNA，IBTKα、IBTKβ和IBTKγ。这些mRNA编码的蛋白质在人类细胞和鼠组织中通过特异性抗体被检测到。这些结果表明，IBtk基因的转录和翻译在人类细胞中是高度复杂的，并且可能有助于理解IBtk在体内的功能[8]。
CRL3IBTK复合物通过泛素化偶联的蛋白酶体降解调节肿瘤抑制因子Pdcd4。IBtkα与Pdcd4相互作用，是CRL3IBTK的泛素化底物，用于蛋白酶体降解。Pdcd4的降解需要IBtkα和Cul3，表明CRL3IBTK调节Pdcd4在血清信号传导中的稳定性。通过促进Pdcd4的降解，IBtkα抵消了Pdcd4对具有茎环结构或无结构5'-UTR的报道者荧光素酶mRNA翻译的抑制作用。IBtkα的RNAi耗尽导致Pdcd4积累和翻译的Bcl-xL mRNA减少，Bcl-xL mRNA是Pdcd4抑制的已知靶点。通过表征CRL3(IBTK)作为一种新的泛素连接酶，这项研究为了解细胞途径的调节机制提供了新的见解，例如Pdcd4依赖性mRNA的翻译[9]。
IBTK是一种重要的蛋白质，参与调节B细胞受体信号传导，促进B细胞存活和分化。IBTK在肿瘤发生、肿瘤微环境和RNA剪接中发挥着重要作用。IBTK的缺失可以抑制肿瘤生长，改变肿瘤微环境，并增强抗癌药物的疗效。IBTK的研究有助于深入理解淋巴瘤和其他恶性肿瘤的发生机制，为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Vecchio, Eleonora, Golino, Gaetanina, Pisano, Antonio, Scala, Giuseppe, Quinto, Ileana. 2019. IBTK contributes to B-cell lymphomagenesis in Eμ-myc transgenic mice conferring resistance to apoptosis. In Cell death & disease, 10, 320. doi:10.1038/s41419-019-1557-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975981/
2. Vecchio, Eleonora, Fiume, Giuseppe, Mignogna, Chiara, Trapasso, Francesco, Quinto, Ileana. 2020. IBTK Haploinsufficiency Affects the Tumor Microenvironment of Myc-Driven Lymphoma in E-myc Mice. In International journal of molecular sciences, 21, . doi:10.3390/ijms21030885. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32019112/
3. Jiao, Dongyue, Sun, Huiru, Zhao, Xiaying, Wang, Chenji, Gao, Kun. 2024. mTORC1/S6K1 signaling promotes sustained oncogenic translation through modulating CRL3IBTK-mediated ubiquitination of eIF4A1 in cancer cells. In eLife, 12, . doi:10.7554/eLife.92236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38738857/
4. Fiume, Giuseppe, Scialdone, Annarita, Rizzo, Francesca, Scala, Giuseppe, Quinto, Ileana. 2016. IBTK Differently Modulates Gene Expression and RNA Splicing in HeLa and K562 Cells. In International journal of molecular sciences, 17, . doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27827994/
5. Vecchio, Eleonora, Marino, Rossana, Mimmi, Selena, Quinto, Ileana, Fiume, Giuseppe. 2024. Enhanced pro-apoptotic activity of rituximab through IBTK silencing in non-Hodgkin lymphoma B-cells. In Frontiers in oncology, 14, 1339584. doi:10.3389/fonc.2024.1339584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38371626/
6. Fiume, Giuseppe, Rossi, Annalisa, Di Salle, Emanuela, Scala, Giuseppe, Quinto, Ileana. 2009. Computational analysis and in vivo validation of a microRNA encoded by the IBTK gene, a regulator of B-lymphocytes differentiation and survival. In Computational biology and chemistry, 33, 434-9. doi:10.1016/j.compbiolchem.2009.08.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19782003/
7. Liu, W, Quinto, I, Chen, X, Nelson, D L, Scala, G. . Direct inhibition of Bruton's tyrosine kinase by IBtk, a Btk-binding protein. In Nature immunology, 2, 939-46. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11577348/
8. Spatuzza, Carmen, Schiavone, Marco, Di Salle, Emanuela, Quinto, Ileana, Scala, Giuseppe. 2008. Physical and functional characterization of the genetic locus of IBtk, an inhibitor of Bruton's tyrosine kinase: evidence for three protein isoforms of IBtk. In Nucleic acids research, 36, 4402-16. doi:10.1093/nar/gkn413. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18596081/
9. Pisano, Antonio, Ceglia, Simona, Palmieri, Camillo, Scala, Giuseppe, Quinto, Ileana. 2015. CRL3IBTK Regulates the Tumor Suppressor Pdcd4 through Ubiquitylation Coupled to Proteasomal Degradation. In The Journal of biological chemistry, 290, 13958-71. doi:10.1074/jbc.M114.634535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25882842/
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