Babam2-KO 基因敲除小鼠

BRISC和BRCA1-A复合物成员2（Babam2）是一种进化上保守的蛋白质，在骨组织中高度表达。研究表明，Babam2在调节破骨细胞的形成和骨吸收中发挥着关键作用。破骨细胞介导的过量骨吸收与多种骨疾病密切相关，包括骨质疏松症。研究发现，Babam2的敲低会显著加速破骨细胞的形成和活性，而Babam2的过表达则会阻止破骨细胞的形成和活性。此外，与野生型同窝小鼠相比，Babam2转基因小鼠的骨吸收活性显著降低，骨量增加。机制上，研究发现Babam2的抑制破骨细胞分化的作用依赖于Hey1。沉默Hey1可以很大程度上消除Babam2对破骨细胞形成的影响。最后，研究显示Babam2与Hey1相互作用，通过抑制Nfatc1的转录来负调控破骨细胞生成和骨吸收。因此，针对Babam2的治疗方法可能成为治疗破骨细胞相关骨疾病的新途径[1]。

Babam2还在细胞周期进展和多能性中发挥重要作用。研究发现，Babam2缺失的成纤维细胞表现出增殖缺陷和早衰，与野生型相比。多能性小鼠胚胎干细胞（mESCs）具有无限的细胞增殖和自我更新能力，不会进入细胞衰老。因此，研究Babam2在ESC中的作用有助于我们理解Babam2在细胞衰老、细胞周期调节和ESC多能性中的机制。研究发现，mESCs中Babam2的缺失会导致DNA损伤诱导的γ射线或阿霉素处理后G1期异常滞留。细胞周期关键调节因子CDC25A和CDK2在γ射线照射后降解。此外，Babam2缺失的mESCs表达p53比对照组mESCs显著增强且持续时间更长，p53抑制Nanog的表达和G1/S细胞周期进展。这些综合作用显著降低了Babam2缺失的mESCs的发育多能性[2]。

Babam2还与肝细胞癌的生长有关。研究发现，miR-3200与肿瘤发生密切相关，但miR-3200在人类肝细胞癌发生中的作用尚不清楚。研究发现，miR-3200在体内和体外都加速了肝细胞癌细胞的生长。研究还发现，miR-3200影响多个基因的转录调节，包括DSP，BABAM2，Rab7A，SQSTM1，PRKAG2，CDK1，ABCE1，BECN1，PTEN，UPRT。miR-3200还影响多个基因的转录能力，如上调CADPS，DSP，FBXO32，PPCA，SGK1，PATXN7L1，PLK2，ITGB5，FZD3，HOXC8，HSPA1A，C-Myc，CyclnD1，CyclinE，PCNA，下调SUV39H1，MYO1G，OLFML3，CBX5，PPDE2A，HOXA7，RAD54L，CDC45，SHMT7，MAD2L1，P27，IQGAP3，PTEN，P57，SCAMP3等。miR-3200还影响多个基因的翻译能力，如上调GNS，UPRT，EIFAD，YOS1，SGK1，K-Ras，PKM2，C-myc，Pim1，CyclinD1，mTOR，erbB-2，CyclinE，PCNA，RRAS，ARAF，RAPH1等，下调KDM2A，AATF，TMM17B，RAB8B，MYO1G，P21WAF1/Cip1，GADD45，PTEN，P27，P18，P57，SERBP1，RPL34，UFD1，Bax，ANXA6，GSK3β等。研究还发现，miR-3200影响肝细胞癌中的某些信号通路，包括碳代谢信号通路，DNA复制通路，FoxO信号通路，Hippo信号通路，丝氨酸和苏氨酸代谢信号通路，mTOR信号通路，脂肪酸生物合成信号通路，致癌受体激活信号通路，自噬信号通路。此外，研究结果表明，miR-3200通过增加端粒重塑来增强RAB7A的表达，进而调节miR-3200在人类肝细胞癌中的致癌功能[3]。

Babam2还在糖尿病引起的视网膜异常中发挥有益作用。研究发现，高血糖诱导的氧化应激在糖尿病并发症中起着关键作用，包括糖尿病视网膜病变。研究发现，GLP-1眼药水通过增加谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶和CuZnSOD和MnSOD的蛋白水平来保护视网膜免受氧化应激。这与DNA/RNA损伤的显著减少和参与DNA修复的视网膜蛋白（Babam2）和Ki67（细胞增殖的标志物）的激活相关。GLP-1调节糖尿病视网膜的抗氧化防御系统，并具有神经保护作用，有利于DNA修复和神经细胞增殖[4]。

Babam2还与非小细胞肺癌的进展有关。研究发现，PPDPF在非小细胞肺癌组织和细胞系中上调，其表达与非小细胞肺癌患者的总生存率呈负相关。PPDPF促进肺癌细胞的生长、集落形成和侵袭。此外，敲除PPDPF抑制了KL（KrasG12D；LKB1f/f）小鼠肺癌模型中的肿瘤发生。此外，PPDPF的过表达导致肺癌细胞对放疗具有抗性，而PPDPF的敲低使肺癌细胞对放疗敏感。机制上，PPDPF与BABAM2（一种抗凋亡蛋白）相互作用，并阻止其被MDM2泛素化，从而稳定BABAM2并促进肺癌细胞的放疗抗性[5]。

Babam2还与妇科透明细胞癌中的ALK重排有关。研究发现，妇科透明细胞癌（CCCs）是具有高耐药率的侵袭性肿瘤，对传统的铂类化疗药物的耐药性很高。目前，这些肿瘤的分子特征尚不清楚，也没有靶向治疗可用。研究发现，5%（5/97）的妇科CCC中检测到ALK重排，79%（77/97）的妇科CCC中检测到ALK拷贝数增加。研究发现，ALK重排的CCC中存在一种新的BABAM2-ALK融合。ALK易位伙伴在剩余的病例中未被发现。这些发现表明，在其他癌症中可靶向的ALK融合可能是一小部分妇科CCC的发病机制[6]。

Babam2还与精神分裂症中的竞争性内源性RNA（ceRNA）网络有关。研究发现，精神分裂症是一种严重的精神性疾病，终身风险为1%。尽管人们多次尝试了解遗传因素在精神分裂症发展中的作用，但精神分裂症病理生理学中的遗传成分仍然未知。竞争性内源性RNA（ceRNA）网络已被证明与许多疾病的发病机制有关。ceRNA假说表明，编码和非编码RNA（包括长非编码RNA（lncRNA））之间的交叉对话，通过miRNA互补序列（称为miRNA反应元件）创建了一个跨越转录组的大规模调控网络。研究发现，12个关键差异表达mRNA，包括BDNF，VEGFA，FGF2，FOS，CD44，SOX2，NRAS，SPARC，ZFP36，FGG，ELAVL1，STARD13，参与了精神分裂症中的ceRNA网络。还鉴定了DLX6-AS1，NEAT1，MINCR，LINC01094，DLGAP1-AS1，BABAM2-AS1，PAX8-AS1，ZFHX4-AS1，XIST和MALAT1作为调节上述基因的关键差异表达lncRNA。此外，在脑和淋巴细胞中，15个差异表达mRNA（例如ADM和HLA-DRB1）和1个差异表达lncRNA（XIST）的表达发生了变化，表明它们可以被视为未来的生物标志物研究的候选者。研究结果表明，ceRNA是研究精神分裂症分子途径的候选者[7]。

Babam2还与造血干细胞的调节有关。研究发现，成体造血是具有自我更新能力的不同造血干细胞（HSC）亚型产生的结果，但具有不同的造血细胞谱系输出。这种异质性的分子基础尚不清楚。BMP信号通路在HSCs首次在主动脉-生殖-中肾区产生时调节HSCs，但在后期发育阶段，其在HSCs中的作用存在争议。研究发现，小鼠胎肝和骨髓中的HSCs有两种类型，可以分别分离出来——BMP激活和非BMP激活。克隆移植表明，它们具有不同的造血谱系输出。此外，两种HSC类型在内在遗传程序上有所不同，这支持了BMP信号轴在调节HSC异质性和谱系输出中的作用。这些发现为定义HSC类型和靶向不同HSC类型的治疗的分子控制机制提供了见解[8]。

综上所述，Babam2是一种进化上保守的蛋白质，在骨组织中高度表达。Babam2在调节破骨细胞生成、骨吸收、细胞周期进展、多能性、肝细胞癌、糖尿病视网膜病变、非小细胞肺癌、妇科透明细胞癌和精神分裂症中发挥着重要作用。Babam2的研究有助于深入理解其在生物学过程中的功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。