Wwp1-KO 基因敲除小鼠

WWP1，也称为WW域包含的E3泛素蛋白连接酶1，是一种重要的泛素连接酶。它属于HECT（与E6相关蛋白羧基末端同源）E3连接酶家族，在多种物种中保守存在，并在各种生理过程中发挥着关键作用，包括发育、细胞生长和增殖、细胞凋亡和分化。WWP1通过泛素化或与PPXY结构域蛋白的蛋白-蛋白相互作用来发挥其功能。在人类疾病中，WWP1在多种疾病中发挥作用，包括心脏疾病、神经发育障碍、年龄相关的骨生成障碍、传染病和癌症。在实体瘤中，WWP1既作为癌基因又作为肿瘤抑制因子发挥作用，而在血液恶性肿瘤如AML中，它被确认为一种专门的癌基因。重要的是，使用小分子抑制剂如吲哚-3-甲醇（I3C）和硼替佐米或siRNA抑制WWP1可以显著抑制癌症生长和骨骨折的愈合，这表明WWP1可能成为多种疾病的潜在治疗靶点[1]。

WWP1在PTEN hamartoma肿瘤综合征（PHTS）中发挥着重要作用。PTEN是一种肿瘤抑制基因，其突变与遗传性癌症易感性相关，包括Cowden综合征。然而，许多具有PHTS相关表型的患者对PTEN突变呈阴性。研究发现，WWP1负向调节PTEN的功能。在一项前瞻性队列研究中，研究者对431名具有野生型PTEN且至少符合国际Cowden联盟放宽诊断标准的患者进行了WWP1种系变异的检测。使用TCGA数据集作为代表散发性癌症的样本，以及Exome Aggregation Consortium数据集（非TCGA ExAC）和noncancer Genome Aggregation Database（gnomAD）作为代表没有癌症诊断的对照人群。研究者在体外和体内建立了功能特征模型，以表征代表性WWP1变异。在具有野生型PTEN的家庭中首次发现了种系WWP1变异，这些家庭有家族性腺瘤和早期发病的结肠癌。验证系列表明，在126名具有以家族性腺瘤为突出表型的无关患者中，有5名患者（4%）存在WWP1种系变异。特别是WWP1 K740N和N745S等位基因在无PHTS但具有常见散发性癌症的患者中富集，包括TCGA中PTEN相关癌症类型（优势比，1.5；95%置信区间，1.1至2.1；P=0.01）。优先级WWP1变异导致增益功能效应，导致异常酶激活和随后的PTEN失活，从而在细胞和鼠模型中触发过度活跃的生长促进PI3K信号传导[2]。

WWP1在心脏疾病中也发挥着重要作用。病理心脏肥大是持续压力超负荷导致心脏衰竭的常见原因。WWP1是衰老相关病理的关键调节因子，包括癌症和心血管疾病。研究者发现，WWP1在心力衰竭患者和接受横主动脉缩窄（TAC）手术的小鼠肥大心脏中的表达水平显著升高。WWP1敲除小鼠可以保护心脏免受TAC诱导的肥大。研究还发现，WWP1与DVL2（disheveled segment polarity protein 2）直接相互作用。DVL2通过WWP1介导的K27连接的泛素化而稳定。WWP1在压力超负荷诱导的心脏肥大中的作用是通过DVL2/CaMKII/HDAC4/MEF2C信号通路介导的。靶向抑制WWP1几乎消除了TAC诱导的心脏功能障碍，这表明WWP1是治疗心脏肥大和衰竭的潜在靶点[3]。

WWP1在心肌炎症和缺血性损伤中也有着重要作用。研究发现，WWP1在心肌梗塞（MI）早期阶段梗死边缘的心肌细胞中表达上调。WWP1在心肌细胞中的过度表达增加了心肌细胞凋亡、梗死面积和心脏功能恶化。相反，抑制WWP1可以减轻MI诱导的心肌缺血性损伤。机制上，WWP1通过靶向KLF15催化K48连接的泛素化降解来触发MI后心肌细胞过度炎症。最终，WWP1介导的KLF15降解导致缺血性心肌组织和缺氧处理的心肌细胞中p65乙酰化上调，激活MAPK的炎症信号传导。因此，I3C靶向WWP1可以保护心脏免受MI后的功能障碍和重塑[4]。

WWP1在癌症发展和进展中也发挥着重要作用。研究表明，WWP1参与癌症的发生和肿瘤进展。WWP1的表达异常与癌症患者的临床特征相关。WWP1在多种人类癌症中表现出双重功能，主要作为癌基因，但偶尔也作为肿瘤抑制因子。此外，WWP1的下游底物和上游调节因子也已被描述。靶向WWP1的表达或抑制WWP1的活性可能对治疗人类恶性肿瘤具有潜在用途[5]。

WWP1在骨和软骨发育和疾病中也发挥着重要作用。骨和软骨疾病通常与创伤和衰老相关，表现为疼痛和活动受限。骨和软骨病变的修复由间充质干细胞调节，并受到各种转录因子的调控。WWP1和WWP2是HECT亚家族的重要成分，该亚家族是一组泛素连接酶。研究发现，WWP1和WWP2在骨和软骨疾病的发病机制中发挥着重要作用，并通过泛素化调节各种转录因子的水平和转录激活。因此，WWP1和WWP2在骨和软骨发育和疾病中的分布和作用已被总结，并讨论了骨关节炎、骨折和骨质疏松症等骨和软骨疾病的潜在机制和治疗药物[6]。

综上所述，WWP1是一种重要的泛素连接酶，参与调节多种生物学过程和疾病。WWP1在癌症、心脏疾病、骨和软骨疾病等方面发挥着重要作用。靶向WWP1的表达或抑制WWP1的活性可能为治疗多种疾病提供新的策略和靶点。