Wdr74-KO 基因敲除小鼠

Wdr74，全称WD repeat-containing protein 74，是一种包含WD重复序列的蛋白，在多种生物过程中发挥重要作用。WD重复序列是一类常见的蛋白质结构域，参与蛋白质与蛋白质之间的相互作用，并参与信号转导和基因表达调控等生物学过程。

Wdr74在多种癌症中发挥重要作用，包括黑色素瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。在黑色素瘤中，Wdr74通过调节RPL5蛋白水平，进而调节MDM2和p53的泛素化降解，促进黑色素瘤的进展和转移[2]。在肝细胞癌中，Wdr74表达上调，与患者的不良预后相关，可能通过参与细胞周期、翻译和细胞凋亡等途径促进肿瘤的发生和发展[3]。在非小细胞肺癌中，Wdr74的表达水平与患者易感和预后相关，可能通过调节Wnt/β-catenin信号通路促进肿瘤的生长和转移[4][5]。在结直肠癌中，Wdr74的表达上调，可能通过调节Wnt/β-catenin信号通路促进肿瘤细胞的增殖和转移[6]。

Wdr74还参与TGF-β信号通路。Wdr74与Smad蛋白直接相互作用，增强TGF-β介导的Smad2和Smad3的磷酸化和核积累，从而增强TGF-β介导的转录反应和生理反应[7]。在糖尿病足溃疡中，Wdr74通过激活TGF-β/Smad信号通路，促进M2巨噬细胞的极化，进而促进伤口愈合[1]。

Wdr74在早期胚胎发育中也发挥重要作用。在鼠胚胎中，Wdr74的敲低导致胚胎在桑椹期后不能形成囊胚或正确地指定内细胞团和外胚层。在Wdr74缺陷的胚胎中，我们观察到激活的Trp53依赖性凋亡以及RNA聚合酶I、II和III的转录本的全局减少[8]。Wdr74的敲除导致核糖体蛋白大亚基的显著减少和无法在桑椹期后进展。关键核糖体蛋白如核糖体蛋白L24（RPL24）和核糖体蛋白L26（RPL26），它们影响细胞分裂时间，受到显着影响，而小亚基蛋白则基本保持不变[9]。Wdr74参与早期rRNA处理途径的早期切割，并与核仁AAA-ATP酶NVL2协同作用。敲低WDR74导致内部转录间隔区1（ITS1）内的pre-rRNA切割显著缺陷，这发生在处理途径的早期阶段。有趣的是，当WDR74从含有MTR4的外切酶复合物中解离受阻时，在表达NVL2的ATP酶缺陷突变体的情况下，观察到相同的处理缺陷，以及WDR74从核仁向核浆的迁移部分[10]。

综上所述，Wdr74是一种多功能蛋白，在多种生物学过程中发挥重要作用，包括癌症发生、发展、早期胚胎发育和TGF-β信号通路等。Wdr74的研究有助于深入理解这些生物学过程的分子机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。