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Sharpin-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
SHANK-associated RH domain interacting protein
基因别称
0610041B22Rik，RBCKL1，SIPL1，cpdm
染色体号
Chr 15 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_025340 | Ensembl: ENSMUST00000023211
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~8
敲除长度
~1.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1913331Mutations in this gene produces chronic skin lesions.
SHARPIN（SHANK-associated RH domain interactor）是一种重要的肿瘤相关基因，参与多种肿瘤类型的生长和增殖。SHARPIN基因编码的蛋白质是线性泛素化复合物（LUBAC）的组成部分，该复合物在免疫应答和炎症反应中发挥关键作用。LUBAC由三个亚基组成，包括SHARPIN、HOIP（RNF31）和HOIL-1（RBCK1）。这些亚基协同作用，催化M1连接的泛素链的形成，这种连接方式对许多细胞过程至关重要，包括NF-κB信号通路的调控。
SHARPIN在肿瘤发生和发展中扮演着重要角色。研究表明，在胆管癌（CCA）组织中，SHARPIN的表达水平升高，并且其表达与肿瘤细胞的增殖密切相关。SHARPIN的表达下调导致活性氧（ROS）积累、线粒体分裂减少和线粒体膜电位降低，从而抑制铁死亡。铁死亡是一种非凋亡形式的细胞死亡，由氧化应激引起。SHARPIN下调还抑制了p53的泛素化和降解，并下调了SLC7A11、GPX4、SOD-1和SOD-2的水平，这些因子都与细胞抗氧化应激有关。这些变化共同导致过度的氧化应激，从而促进铁死亡。相反，SHARPIN的过表达逆转了上述过程，抑制了铁死亡[1]。
在结直肠癌（CRC）中，SHARPIN的表达升高也与肿瘤进展和不良预后相关。SHARPIN的过表达上调了MDM2，导致p53的表达下调，进而影响细胞周期进程、肿瘤细胞凋亡和肿瘤生长。MDM2是p53的负调节因子，通过促进p53的泛素化和降解来抑制其功能。因此，SHARPIN可能通过抑制p53的表达来促进肿瘤生长[2]。
SHARPIN的突变或缺失与自身炎症和免疫缺陷相关。SHARPIN缺陷的个体表现出自身炎症症状，包括TNF超家族成员介导的细胞死亡。SHARPIN缺陷和HOIP缺陷的个体都显示出次级淋巴器官生发中心B细胞发育的显著减少。SHARPIN缺陷的个体接受抗TNF治疗后，自身炎症症状完全缓解。这些发现突出了LUBAC作为细胞死亡介导的免疫失调看门人的关键功能[3]。
SHARPIN在免疫和炎症反应中起着关键调节作用。缺乏SHARPIN的突变小鼠表现出慢性增殖性皮炎，其特征是皮肤和其他器官的嗜酸性炎症，以及淋巴组织的发育失调。这些小鼠的表型与人类的嗜酸性粒细胞增多症相似。SHARPIN的功能和其缺失导致如此复杂的炎症表型的机制尚不完全清楚。然而，最近的研究发现SHARPIN是线性泛素链组装复合物的关键适配器成分，调节NF-κB信号通路的激活，从而调节细胞存活、细胞凋亡、细胞因子产生和淋巴组织的发育[4]。
线性泛素化是一种特定的翻译后修饰，其中泛素通过M1残基连接形成多种类型的泛素链，以调节细胞过程。LUBAC是唯一的E3连接酶，催化线性泛素链的形成，并受到去泛素化酶如OTULIN和CYLD的调节。研究表明，小鼠中线性泛素化的基因突变与不同形式的细胞死亡相关，并发展出相关疾病。细胞死亡是基本的生理过程，负责胚胎发育、器官维持和免疫应答。因此，线性泛素介导的信号通路可能参与不同的疾病。干预线性泛素链在相关信号通路中的生成，以调节细胞死亡，可能为各种人类疾病提供新的治疗见解[5]。
在阿尔茨海默病（AD）中，SHARPIN基因的常见变异与疾病风险增加相关。研究发现，SHARPIN基因的变异与AD风险增加相关，并且这些变异与APOE ε4等位基因的携带者中AD的发病年龄相关。这表明SHARPIN在AD的发病机制中发挥作用，并且其变异可能影响疾病的进展和预后[6]。
SHARPIN缺陷小鼠的免疫失调依赖于CYLD介导的细胞死亡。CYLD是一种去泛素化酶，已被证明介导K63连接的泛素链的去除。研究表明，SHARPIN缺陷小鼠的表型，包括皮炎、脾脏结构破坏和派氏结的丢失，在SHARPIN缺陷且CYLD缺失的小鼠中得到完全逆转。这些发现表明，在生理条件下，TNF和RIPK1依赖的细胞死亡受到线性泛素依赖的CYLD抑制。SHARPIN缺陷小鼠的表型说明了当CYLD抑制失败时，病理后果的出现[7]。
SHARPIN是乳腺癌进展的关键调节因子。SHARPIN在许多癌症中高度表达，尤其是在乳腺癌中。它在控制乳腺癌中的关键致癌通路中发挥着重要作用，如p53和ERα。SHARPIN通过泛素化调节乳腺癌的发展，影响基因表达和信号传导[8]。
为了更好地了解SHARPIN的功能，研究人员使用CRISPR/Cas9系统建立了SHARPIN基因敲除的叙利亚仓鼠。SHARPIN基因敲除的仓鼠表现出脾脏增大、脾脏系数升高、派氏结和胸腺的下降以及多个器官的嗜酸性粒细胞浸润和结构改变。这些结果表明，SHARPIN在次级淋巴器官的发育和慢性炎症中发挥作用[9]。
SHARPIN通过Rap1信号通路促进黑色素瘤进展。SHARPIN的表达在黑色素瘤组织中升高，并促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。SHARPIN通过调节Rap1及其下游通路p38和JNK/c-Jun来促进黑色素瘤的迁移和侵袭。Rap1激活剂和抑制剂可以部分挽救肿瘤细胞的侵袭和迁移。这些发现表明，SHARPIN通过上调Rap1表达并通过p38和JNK/c-Jun通路促进黑色素瘤的发展[10]。
综上所述，SHARPIN在肿瘤发生和发展中发挥着重要作用。它通过调节细胞增殖、铁死亡、免疫和炎症反应来影响肿瘤的进展。SHARPIN的突变或缺失与自身炎症和免疫缺陷相关。SHARPIN在多种癌症中表达升高，并与不良预后相关。此外，SHARPIN还参与调节乳腺癌和黑色素瘤的进展。因此，SHARPIN是一个有潜力的治疗靶点，可能为肿瘤和其他相关疾病的治疗提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Zeng, Chong, Lin, Jie, Zhang, Ketao, Wang, Weidong, Yao, Jie. 2022. SHARPIN promotes cell proliferation of cholangiocarcinoma and inhibits ferroptosis via p53/SLC7A11/GPX4 signaling. In Cancer science, 113, 3766-3775. doi:10.1111/cas.15531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35968603/
2. Nakano, Yusuke, Masuda, Takaaki, Sakamoto, Takeharu, Doki, Yuichiro, Mimori, Koshi. 2024. SHARPIN is a novel gene of colorectal cancer that promotes tumor growth potentially via inhibition of p53 expression. In International journal of oncology, 65, . doi:10.3892/ijo.2024.5701. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39450547/
3. Oda, Hirotsugu, Manthiram, Kalpana, Chavan, Pallavi Pimpale, Aksentijevich, Ivona, Kastner, Daniel L. 2024. Biallelic human SHARPIN loss of function induces autoinflammation and immunodeficiency. In Nature immunology, 25, 764-777. doi:10.1038/s41590-024-01817-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38609546/
4. Wang, Zhe, Potter, Christopher S, Sundberg, John P, Hogenesch, Harm. . SHARPIN is a key regulator of immune and inflammatory responses. In Journal of cellular and molecular medicine, 16, 2271-9. doi:10.1111/j.1582-4934.2012.01574.x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22452937/
5. Gao, Liyuan, Zhang, Wei, Shi, Xiao Hui, Jiang, Zhitao, Yang, Xiang. 2023. The mechanism of linear ubiquitination in regulating cell death and correlative diseases. In Cell death & disease, 14, 659. doi:10.1038/s41419-023-06183-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37813853/
6. de Rojas, Itziar, Moreno-Grau, Sonia, Tesi, Niccolo, van der Lee, Sven J, Ruiz, Agustín. 2021. Common variants in Alzheimer's disease and risk stratification by polygenic risk scores. In Nature communications, 12, 3417. doi:10.1038/s41467-021-22491-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34099642/
7. Ang, Rosalind L, Chan, Mark, Legarda, Diana, Lira, Sergio A, Ting, Adrian T. . Immune dysregulation in SHARPIN-deficient mice is dependent on CYLD-mediated cell death. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 118, . doi:10.1073/pnas.2001602118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34887354/
8. Tian, Zelin, Tang, Jianing, Yang, Qian, Zhu, Jian, Wu, Gaosong. 2019. Atypical ubiquitin-binding protein SHARPIN promotes breast cancer progression. In Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 119, 109414. doi:10.1016/j.biopha.2019.109414. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31518875/
9. Miao, Jinxin, Lan, Tianfeng, Guo, Haoran, Li, Xiu-Min, Miao, Mingsan. 2022. Characterization of SHARPIN knockout Syrian hamsters developed using CRISPR/Cas9 system. In Animal models and experimental medicine, 6, 489-498. doi:10.1002/ame2.12265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36097701/
10. Zhou, Sitong, Liang, Yanhua, Zhang, Xi, Ouyang, Wen, Xu, Huaiyuan. 2019. SHARPIN Promotes Melanoma Progression via Rap1 Signaling Pathway. In The Journal of investigative dermatology, 140, 395-403.e6. doi:10.1016/j.jid.2019.07.696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31401046/
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