Topors-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Topors-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-00433

品系全称

C57BL/6JCya-Toporsem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-106021-Topors-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Topors-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-00433) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
topoisomerase I binding, arginine/serine-rich
基因别称
LUN,TP53BPL,p53BP3,p53BP3/LUN
染色体号
Chr 4 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_134097 | Ensembl: ENSMUST00000042575
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~2.7 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2146189Mice homozygous for a null allele show a high rate of perinatal lethality, decreased lifespan and decreased weight. MEFs show a high rate of aneuploidy due to a defect in mitotic chromosome segregation. Heterozygotes show increased tumor incidence.
Topors基因编码的是一种具有多种生物学功能的蛋白质,包括作为E3泛素连接酶和SUMO连接酶。Topors通过其RING结构域进行泛素化,通过SUMO结合结构域进行SUMO化,参与调节细胞内的多种生物学过程,如DNA损伤修复、染色质结构维持、细胞周期调控、信号转导等。

在DNA损伤修复方面,Topors被证明在DNA-蛋白质交联(DPC)的修复中发挥重要作用。研究发现,Topors作为SUMO靶向泛素连接酶(STUbL),通过其RING结构域的泛素连接酶活性和SUMO结合结构域的poly-SUMO结合能力,促进DPC的修复。Topors与另一个STUbL RNF4协同作用,在SUMO化的靶标上生成复杂的泛素景观,包括DPC和PML,从而刺激p97/VCP解旋酶的招募和蛋白酶体的降解。此外,Topors还参与SUMO化依赖的DNA损伤修复,通过与SUMO化的DNMT1结合,促进DNMT1-DPCs的降解,从而降低DNA损伤的毒性[2]。

在染色质结构维持方面,Topors对维持高阶染色质结构具有重要作用。研究发现,在Topors敲低的小鼠肝细胞中,A和B组之间的染色质相互作用增加,组室化强度显著降低,A/B边界处的TAD边界强度减弱。此外,Topors的缺失还导致染色质-核膜相互作用减少,LADs的覆盖率从53.31%降低到46.52%。这些染色质结构的变化与PML核体和PML相关区域(PADs)的相互作用有关。此外,Topors的缺失还导致染色质可及性在基因间区发生改变,包括部分增强子。这些染色质结构的改变与转录组的改变相关,这些改变与致癌过程有关。这些研究结果表明,Topors作为一种肿瘤抑制因子,在高阶基因组组织中发挥调节作用,为肿瘤抑制因子在基因组组织中的结构作用提供了新的见解[5]。

在信号转导方面,Topors通过与DNA结合,调节与癌症相关的基因的表达。研究发现,TOPORS通过结合DNA序列,作为潜在的转录调节因子,影响肿瘤抑制因子SMAR1的表达。TOPORS在结肠直肠癌中通过TLR4-TRIF途径调节SMAR1的表达,从而影响STAT3的表达和肿瘤相关巨噬细胞的极化。此外,TOPORS还通过结合SMAR1启动子,在LPS处理后其占据增加,从而影响SMAR1的表达。这些研究结果揭示了LPS介导的肿瘤消退的分子机制,为设计涉及细菌成分的癌症治疗策略提供了关键信息[6]。

此外,Topors还与多种疾病的发生和发展有关。研究发现,TOPORS基因的突变与多种疾病相关,包括Joubert综合征、视网膜色素变性和卵巢癌等。在Joubert综合征中,TOPORS基因的突变导致患者出现肌张力低下、发育迟缓和独特的脑小脑畸形,如磨牙征。在视网膜色素变性中,TOPORS基因的突变导致患者出现视力丧失和视网膜病变。在卵巢癌中,TOPORS基因的突变与患者的预后相关,高表达TOPORS基因的患者预后较好[1,3,4]。

综上所述,Topors基因编码的蛋白质在细胞内具有多种生物学功能,参与调节DNA损伤修复、染色质结构维持、细胞周期调控、信号转导等过程。Topors还与多种疾病的发生和发展有关,为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。未来,对Topors基因的研究将进一步深入,为揭示其在细胞生物学和疾病发生中的重要作用提供更多的证据。

参考文献:
1. Strong, Alanna, Qu, Hui-Qi, Cullina, Sinéad, Kenny, Eimear E, Hakonarson, Hakon. 2023. TOPORS as a novel causal gene for Joubert syndrome. In American journal of medical genetics. Part A, 191, 2156-2163. doi:10.1002/ajmg.a.63303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37227088/
2. Liu, Julio C Y, Ackermann, Leena, Hoffmann, Saskia, Haahr, Peter, Mailand, Niels. 2024. Concerted SUMO-targeted ubiquitin ligase activities of TOPORS and RNF4 are essential for stress management and cell proliferation. In Nature structural & molecular biology, 31, 1355-1367. doi:10.1038/s41594-024-01294-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38649616/
3. Bowne, Sara J, Sullivan, Lori S, Gire, Anisa I, Heckenlively, John R, Daiger, Stephen P. 2008. Mutations in the TOPORS gene cause 1% of autosomal dominant retinitis pigmentosa. In Molecular vision, 14, 922-7. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18509552/
4. Fu, Yuanyuan, Katsaros, Dionyssios, Biglia, Nicoletta, Yang, Haining, Yu, Herbert. 2021. Vitamin D receptor upregulates lncRNA TOPORS-AS1 which inhibits the Wnt/β-catenin pathway and associates with favorable prognosis of ovarian cancer. In Scientific reports, 11, 7484. doi:10.1038/s41598-021-86923-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33820921/
5. Ji, Luzhang, Huo, Xiangru, Zhang, Yuwen, Wang, Qianfeng, Wen, Bo. 2020. TOPORS, a tumor suppressor protein, contributes to the maintenance of higher-order chromatin architecture. In Biochimica et biophysica acta. Gene regulatory mechanisms, 1863, 194518. doi:10.1016/j.bbagrm.2020.194518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32113985/
6. Firmal, Priyanka, Shah, Vibhuti Kumar, Pant, Richa, Chattopadhyay, Samit. 2022. RING finger protein TOPORS modulates the expression of tumor suppressor SMAR1 in colorectal cancer via the TLR4-TRIF pathway. In Molecular oncology, 16, 1523-1540. doi:10.1002/1878-0261.13126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34689394/