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Nckap1l-KO 基因敲除小鼠

Nckap1l-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Nckap1l-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-00428

品系全称

C57BL/6JCya-Nckap1lem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-105855-Nckap1l-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Nckap1l-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-00428) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
NCK associated protein 1 like
基因别称
4930568P13Rik，Hem1，Hemp1
染色体号
Chr 15 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_153505.4 | Ensembl: ENSMUST00000047405
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~9
敲除长度
~9692 bp
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1926063Mice homozygous for an ENU-induced mutation exhibit anemia, lymphopenia, neutrophilia and tissue-specific pathology, defective neutrophil migration, phagocytosis and F-actin polymerization, abnormal B and T cell development, impaired T cell activation and adhesion, and enhanced IL-17 production.
更多信息
NCKAP1L，也称为Hem-1，是WAVE调控复合物（WRC）的一个组成部分，在细胞骨架的重组中发挥着重要作用。WRC负责分支状肌动蛋白聚合，这是一种对于细胞迁移、吞噬作用、囊泡运输和免疫突触形成等关键细胞功能所必需的过程。NCKAP1L在造血细胞谱系中具有特异性，并在淋巴细胞发育、巨噬细胞功能和中性粒细胞迁移中发挥着关键作用。

在人类中，NCKAP1L的缺陷会导致一种新的综合征，结合了免疫缺陷、淋巴增生和超炎症，其特征与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症相似。免疫表型分析显示，NCKAP1L缺陷患者的CD4/CD8比例颠倒，CD4+和CD8+细胞向记忆库的主要转变，这与RNA-seq/蛋白质组学分析所揭示的T细胞耗竭表型一致。患者的T细胞表现出早期活化、免疫突触形态和前缘形成的受损，这与NCKAP1L在肌动蛋白细胞骨架重组中的核心功能一致。此外，在斑马鱼中敲低nckap1l导致中性粒细胞迁移缺陷。因此，NCKAP1L突变导致人类广泛的免疫失调，这可以归类为肌动蛋白病[1]。

NCKAP1L的一个小剪接变体在调节肝内胆管网络形成中发挥着作用。NCKAP1L的突变导致胆管上皮细胞中的WRC成分蛋白降解，从而破坏这些细胞的肌动蛋白组织。进一步的研究表明，NCKAP1L在胆管上皮细胞中与Cdk5通路遗传相互作用。这些数据共同表明，尽管NCKAP1L以前被认为是造血细胞谱系特异性蛋白，但其小剪接变体在胆管上皮细胞中发挥作用，调节肝内胆管网络的形成[2]。

在先天免疫细胞中，系统地识别基因组合以提高T细胞活化。通过HMPCITE-seq技术，在骨髓树突状细胞中进行了两项全基因组CRISPR筛选，确定了参与共刺激程序的CD86的负调节因子，包括Chd4、Stat5b、Egr2、Med12，以及参与共抑制程序的PD-L1的正调节因子，包括Sptlc2、Nckap1l和Pi4kb。为了识别顶级基因之间的遗传相互作用并找到更好的组合目标，进行了高阶Perturb-Seq实验，结果显示，与单一扰动或其他组合扰动相比，同时靶向Cebpb和Med12会产生更好的表型[3]。

在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，NCKAP1L的表达上调。NCKAP1L在NASH患者中表达上调，与NASH状态呈显著相关。NCKAP1L的表达与巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、T和B细胞等多种免疫细胞相关。NASH的潜在转录因子，包括NFKB1、STAT3、RFX5、ILF3、ELF1、SPI1、ETS1和CEBPA，其表达随着NASH的进展而增加。因此，这项整合分析有助于理解NASH，并可能为NASH治疗的发展提供潜在的生物标志物[4]。

NCKAP1L在骨肉瘤转移中具有潜在的预测价值。NCKAP1L在非转移性骨肉瘤中表达上调，与更好的患者生存率相关。NCKAP1L的功能富集主要与免疫功能相关，与巨噬细胞吞噬作用、抗原呈递和巨噬细胞极化途径呈正相关。免疫微环境分析表明，NCKAP1L的表达与免疫评分呈正相关，在表达较高的组中巨噬细胞、T细胞和B细胞的数量增加。单细胞分析和实验结果证实了NCKAP1L在巨噬细胞中的富集。NCKAP1L作为潜在的预后生物标志物的识别表明，它们可能有助于提高患者的预后。巨噬细胞的调节可能为增强骨肉瘤的免疫微环境提供一种有希望的策略[5]。

HEM1肌动蛋白免疫失调紊乱：基因型、表型和未来方向。HEM1蛋白缺陷患者表现出多种临床表型，包括反复细菌和病毒感染、自身免疫和过度炎症。HEM1肌动蛋白免疫失调紊乱涉及WRC的基因NCKAP1L的致病变异。该综述总结了HEM1缺陷患者的多样化临床表型和免疫表型，并整合了当前文献中描述的病理生理机制，突出了诊断和管理HEM1肌动蛋白免疫失调紊乱的未解决问题[6]。

肌动蛋白调节蛋白Hem-1对肺泡巨噬细胞发育至关重要。HEM-1缺陷小鼠的肺泡巨噬细胞发育受损，导致肺泡蛋白沉积症和呼吸道疾病。此外，HEM-1缺陷的中性粒细胞和单核细胞迁移能力下降。这些结果表明，HEM-1的缺陷可能在HEM-1变异导致反复呼吸道疾病中发挥作用[7]。

Hem-1以B细胞特异性方式调节保护性体液免疫和限制自身抗体的产生。B细胞特异性HEM-1缺陷导致循环滤泡、边缘区和B1 B细胞数量减少，T非依赖性抗体反应几乎消失。然而，与野生型小鼠相比，T依赖性IgM和IgG2c、记忆B细胞和浆细胞反应更为强烈。B细胞特异性HEM-1缺陷小鼠自身抗体增加，这与B细胞受体信号通路的超反应性和CD11c+T-bet+年龄相关B细胞（ABC细胞）的增加相关，这些改变与自身免疫性疾病相关。这些结果表明，功能失调的B细胞可能是解释HEM-1缺陷导致反复感染和自身免疫机制的一部分[8]。

综上所述，NCKAP1L在细胞骨架重组和免疫调节中发挥着重要作用。NCKAP1L的缺陷导致免疫缺陷、淋巴增生和超炎症等综合征，影响T细胞和巨噬细胞的功能。此外，NCKAP1L还与NASH和骨肉瘤等疾病的发生发展相关。NCKAP1L的研究有助于深入理解肌动蛋白细胞骨架重组的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Castro, Carla Noemi, Rosenzwajg, Michelle, Carapito, Raphael, Parvaneh, Nima, Bahram, Seiamak. . NCKAP1L defects lead to a novel syndrome combining immunodeficiency, lymphoproliferation, and hyperinflammation. In The Journal of experimental medicine, 217, . doi:10.1084/jem.20192275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32766723/
2. Ghaffari, Kimia, Pierce, Lain X, Roufaeil, Maria, Lau, Jasmine, Sakaguchi, Takuya F. 2021. NCK-associated protein 1 like (nckap1l) minor splice variant regulates intrahepatic biliary network morphogenesis. In PLoS genetics, 17, e1009402. doi:10.1371/journal.pgen.1009402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33739979/
3. Xia, Lei, Komissarova, Anastasia, Jacover, Arielle, Yona, Simon, Parnas, Oren. 2023. Systematic identification of gene combinations to target in innate immune cells to enhance T cell activation. In Nature communications, 14, 6295. doi:10.1038/s41467-023-41792-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37813864/
4. Zhang, Jun-Jie, Shen, Yan, Chen, Xiao-Yuan, Zhang, Jie, Xu, Fei. 2023. Integrative network-based analysis on multiple Gene Expression Omnibus datasets identifies novel immune molecular markers implicated in non-alcoholic steatohepatitis. In Frontiers in endocrinology, 14, 1115890. doi:10.3389/fendo.2023.1115890. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37008925/
5. Wang, Xuan, Dou, Junzhe, Liu, Maorong, Li, Yi, Tong, Zhichao. 2024. Potential predictive value of immune-related genes FUCA1 and NCKAP1L for osteosarcoma metastasis. In Gene, 927, 148645. doi:10.1016/j.gene.2024.148645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38844271/
6. Cook, Sarah, Lenardo, Michael J, Freeman, Alexandra F. 2022. HEM1 Actin Immunodysregulatory Disorder: Genotypes, Phenotypes, and Future Directions. In Journal of clinical immunology, 42, 1583-1592. doi:10.1007/s10875-022-01327-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35869404/
7. Suwankitwat, Nutthakarn, Libby, Stephen, Liggitt, H Denny, Park, Heon, Iritani, Brian M. . The actin-regulatory protein Hem-1 is essential for alveolar macrophage development. In The Journal of experimental medicine, 218, . doi:10.1084/jem.20200472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33600594/
8. Guo, Qingbao, Fan, Yan-Na, Xie, Manli, Bao, Xiangyang, Duan, Lian. 2024. Exploring the transcriptomic landscape of moyamoya disease and systemic lupus erythematosus: insights into crosstalk genes and immune relationships. In Frontiers in immunology, 15, 1456392. doi:10.3389/fimmu.2024.1456392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39290707/

资料下载

S-KO-00428_6J_105855_Nckap1l_Exon 2~9_A_strategy.pdf
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