Mbnl2-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Mbnl2-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-00409

品系全称

C57BL/6JCya-Mbnl2em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-105559-Mbnl2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Mbnl2-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-00409) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
muscleblind like splicing factor 2
基因别称
1110002M11Rik,MBLL,mKIAA4072
染色体号
Chr 14 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_175341 | Ensembl: ENSMUST00000088419
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~2.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2145597Mice homozygous for one gene trap exhibit myotonia, lordosis and altered skeletal muscle fiber morphology.
MBNL2,全称为肌肉盲样剪接调节因子2,是一种RNA结合蛋白,属于肌肉盲样(MBNL)家族成员。MBNL2在细胞的RNA剪接过程中发挥重要作用,通过识别特定的RNA序列,MBNL2可以促进或抑制特定外显子的剪接,从而影响mRNA的成熟和蛋白质的表达。MBNL2的异常表达和功能失调与多种疾病的发生和发展密切相关,包括肌强直性营养不良1型(DM1)、心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等。

MBNL2在心血管疾病中的作用日益受到关注。研究表明,MBNL2的表达水平在衰老心脏和衰老的心脏成纤维细胞中升高。抑制MBNL2可以减轻H2O2诱导的肌成纤维细胞转化和衰老相关的心脏纤维化[1]。MBNL2通过调节KLF4的SUMO化,上调TGF-β1/SMAD3信号通路,成为衰老相关心脏纤维化的一个重要促进因子。这一发现为管理衰老相关的心脏纤维化提供了一个新的调节靶点。

MBNL2还参与DNA损伤反应的调节。MBNL2可以通过稳定p21蛋白的表达来调节DNA损伤反应。MBNL2的缺失会增加DNA损伤反应,抑制DNA损伤修复和DNA损伤诱导的衰老,但促进DNA损伤诱导的细胞凋亡[2]。

MBNL2的表达缺失也与认知功能障碍相关。研究发现,MBNL2的缺失会导致小鼠的物体识别记忆受损,并影响海马体中与学习和记忆相关的通路[3]。MBNL2缺失小鼠的海马体在探索新环境时缺乏对学习和记忆相关通路的富集,导致转录组改变,可能影响神经元的生长和存活。

MBNL2在神经退行性疾病中也发挥重要作用。研究发现,在肌强直性营养不良1型(DM1)和阿尔茨海默病(AD)的模型中,神经退行性条件如NMDA受体介导的兴奋毒性和钙稳态失调会触发calpain-2的核转位,导致MBNL2降解和RNA处理程序向发育模式的逆转[4]。MBNL2的降解与神经退行性疾病中常见的认知下降和脑萎缩等特征相关。

MBNL2的表达缺失还会导致脑结构缺陷。研究发现,MBNL1和MBNL2的表达缺失会导致小鼠的脑体积减少、脑室扩大和灰质和白质体积的减少[5]。MBNL2缺失小鼠的脑结构改变更为广泛,而MBNL1缺失小鼠的脑结构改变则更为局限。

MBNL2的缺失对骨骼肌再生的影响也得到了研究。研究发现,MBNL1和MBNL2的缺失对骨骼肌卫星细胞(MuSCs)的数量和纤维化标记的表达没有明显的影响,但MBNL1和MBNL2双缺失小鼠的骨骼肌组织病理学改变更为明显[6]。这表明,除了MBNL1/MBNL2的缺失和相关的剪接异常之外,还有其他因素可能参与骨骼肌再生的缺陷。

MBNL1和MBNL2的缺失可以通过旁系同源基因的补偿机制得到部分补偿。研究发现,MBNL1的缺失会增加MBNL2的表达水平,通过旁系同源基因的补偿机制,MBNL2可以部分补偿MBNL1的功能缺失[7]。

MBNL2在癌症中也发挥重要作用。研究发现,MBNL2在乳腺癌、肺癌和肝癌组织中表达下调,其启动子甲基化水平在癌症组织中高于正常组织。MBNL2通过调节PI3K/AKT介导的上皮-间质转化(EMT)来调节癌细胞的迁移和侵袭。PI3K/AKT抑制剂可以克服shMBNL2对转移的促进作用。MBNL2的表达受miR-182的直接调控,miR-182在乳腺癌、肺癌和肝癌中上调,并促进癌细胞的迁移和侵袭[8]。此外,天然化合物neobractatin可以通过上调MBNL2的表达来抑制乳腺癌和肺癌细胞的转移[9]。

综上所述,MBNL2是一种重要的RNA结合蛋白,参与调控RNA的剪接、DNA损伤反应、脑结构和功能、骨骼肌再生和癌症发生等生物学过程。MBNL2的异常表达和功能失调与多种疾病的发生和发展密切相关,包括肌强直性营养不良1型(DM1)、心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等。MBNL2的研究有助于深入理解RNA剪接和RNA结合蛋白在疾病发生发展中的作用,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Lu, Jing, Zhao, Qi, Wang, Lu, Guo, Yuanyuan, Dong, Zengxiang. 2024. MBNL2 promotes aging-related cardiac fibrosis via inhibited SUMOylation of Krüppel-like factor4. In iScience, 27, 110163. doi:10.1016/j.isci.2024.110163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38974966/
2. Cai, Jin, Wang, Ningchao, Lin, Guanglan, Zhang, Yaou, Xu, Naihan. 2021. MBNL2 Regulates DNA Damage Response via Stabilizing p21. In International journal of molecular sciences, 22, . doi:10.3390/ijms22020783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33466733/
3. Khandelwal, Abinash, Cushman, Jesse, Choi, Jongkyu, Comai, Lucio, Reddy, Sita. 2023. Mbnl2 loss alters novel context processing and impairs object recognition memory. In iScience, 26, 106732. doi:10.1016/j.isci.2023.106732. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37216102/
4. Wang, Lee-Hsin, Lin, Chien-Yu, Lin, Yu-Mei, Chern, Yijuang, Wang, Guey-Shin. 2022. Calpain-2 Mediates MBNL2 Degradation and a Developmental RNA Processing Program in Neurodegeneration. In The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 42, 5102-5114. doi:10.1523/JNEUROSCI.2006-21.2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35606145/
5. Sta Maria, Naomi S, Zhou, Chenyu, Lee, Se Jung, Comai, Lucio, Reddy, Sita. 2021. Mbnl1 and Mbnl2 regulate brain structural integrity in mice. In Communications biology, 4, 1342. doi:10.1038/s42003-021-02845-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34848815/
6. Yadava, Ramesh S, Mandal, Mahua, Mahadevan, Mani S. 2024. Studying the Effect of MBNL1 and MBNL2 Loss in Skeletal Muscle Regeneration. In International journal of molecular sciences, 25, . doi:10.3390/ijms25052687. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38473933/
7. Nitschke, Larissa, Hu, Rong-Chi, Miller, Andrew N, Lucas, Lathan, Cooper, Thomas A. . Alternative splicing mediates the compensatory upregulation of MBNL2 upon MBNL1 loss-of-function. In Nucleic acids research, 51, 1245-1259. doi:10.1093/nar/gkac1219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36617982/
8. Lin, Guanglan, Li, Jiao, Cai, Jin, Zhang, Yaou, Xu, Naihan. 2021. RNA-binding Protein MBNL2 regulates Cancer Cell Metastasis through MiR-182-MBNL2-AKT Pathway. In Journal of Cancer, 12, 6715-6726. doi:10.7150/jca.62816. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34659561/
9. Zhang, Juan, Zheng, Zhaoqing, Wu, Man, Lao, Yuanzhi, Xu, Hongxi. 2019. The natural compound neobractatin inhibits tumor metastasis by upregulating the RNA-binding-protein MBNL2. In Cell death & disease, 10, 554. doi:10.1038/s41419-019-1789-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31320607/