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Spata7-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
spermatogenesis associated 7
基因别称
B230306G18Rik，HSD3
染色体号
Chr 12 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_178914.4 | Ensembl: ENSMUST00000048402
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 6~10
敲除长度
~6093 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2144877Mice homozygous for a null allele display progressive retinal rod cell degeneration, a thin retinal outer nuclear layer and impaired scotopic responses.
SPATA7，也称为精子发生相关蛋白-7，是一种编码纤毛蛋白的基因，在感光细胞和精母细胞中表达。SPATA7基因的突变与先天性视网膜营养不良和早发性视网膜色素变性有关[1]。该基因位于染色体14上的LCA3位点，通过筛选精确定位的基因区间内的所有基因而被识别[1]。SPATA7基因突变与Leber先天性黑蒙症（LCA）和早发性视网膜色素变性相关[1]。SPATA7蛋白在感光细胞的连接纤毛中表达，小鼠模型中的Spata7敲除已被证明有助于从细胞和分子水平上理解该基因在视网膜中的作用[1]。
SPATA7是一种早期发病的LCA3视网膜疾病基因，编码一种假定的支架蛋白，对于感光细胞中连接纤毛（CC）复合物的适当组装至关重要[2]。SPATA7与其他感光细胞特异性纤毛蛋白（如RPGR和RPGRIP1）相互作用，并维持CC的完整性[2]。然而，尽管已知Spata7对于CC的早期形成是必需的，但尚不清楚Spata7是否也对于成熟视网膜CC的维持是必需的[2]。通过在成年视网膜中诱导可诱导的Spata7敲除等位基因（Spata7flox/-; UbcCreERT2/+）的失活，研究了Spata7在成年视网膜中的功能[2]。结果表明，Spata7对于维持成熟视网膜CC的完整性也是必需的[2]。
SPATA7在细胞和感光细胞连接纤毛中定位，表明SPATA7是一种纤毛蛋白[3]。SPATA7直接与视网膜色素变性GTP酶调节蛋白相互作用蛋白1（RPGRIP1）相互作用，RPGRIP1是一种关键的连接纤毛蛋白，也与LCA相关[3]。在Spata7敲除小鼠的视网膜中，观察到感光细胞连接纤毛的RPGRIP1水平显著降低，这表明SPATA7对于稳定组装和定位连接纤毛的RPGRIP1蛋白复合物是必需的[3]。此外，该复合物在蛋白通过CC转运到外节的过程中发挥作用，因为在感光细胞中观察到视紫红质在内核周围和感光细胞内段的积累[3]。视紫红质的积累可能触发感光细胞的光感受器的凋亡，这在Spata7功能丧失的小鼠中被观察到[3]。
由于SPATA7功能的丧失导致Leber先天性黑蒙症和视网膜色素变性的发病机制，研究人员测试了腺相关病毒（AAV）介导的基因治疗在Spata7敲除小鼠模型中挽救感光细胞存活和功能的疗效[4]。通过亚视网膜注射携带全长FLAG标记的Spata7 cDNA的AAV8(Y733F)载体，靶向感光细胞，观察到在P15时给予治疗的Spata7突变小鼠中，光感受器的退行性变得到显著缓解[4]。然而，所有治疗（P15-P56）都未能有效地保护感光细胞免受退行性变，因为到86周龄时只有少量治疗的感光细胞可以存活[4]。
在以色列穆斯林阿拉伯家族中，通过全基因组连锁分析和 homozygosity mapping 识别了一个与SPATA7基因5'端相关的63.4 kb的大缺失[5]。该突变与家族中视网膜色素变性的表型一致，符合常染色体隐性遗传模式[5]。
在Leber先天性黑蒙症和严重儿童期发病的视网膜营养不良患者中，通过微阵列分析筛选SPATA7基因的突变，发现了SPATA7突变与严重的婴儿期发病视网膜营养不良相关[6]。患者表现为广泛的视网膜色素上皮萎缩，但中央视网膜的光感受器结构得到一定程度的保存[6]。
在5,090个先证者的测序数据中，发现了12个来自10个家庭的SPATA7突变，这些家庭包括6个患有LCA的家庭、3个患有青少年视网膜色素变性的家庭和1个患有早发性高度近视的家庭[7]。SPATA7突变的基因型与表型之间存在异质性，这表明可能存在其他潜在的疾病修饰因子[7]。
在Leber先天性黑蒙症患者中，SPATA7突变的谱系和相关的表型被描述[8]。SPATA7在视网膜、大脑和睾丸中的表达水平较高，而两个主要的替代SPATA7转录本在不同的组织中具有不同的表达[8]。在134个LCA患者中，有4个家庭被发现存在SPATA7突变，其中4个突变是新的[8]。临床评估表明，SPATA7突变与疾病中的杆-锥细胞营养不良类型相关[8]。
通过对一个多基因家族中的受影响的兄弟姐妹进行全外显子测序，发现了罕见的复合杂合错义SPATA7变异，p.Asp134Gly和p.Ile332Thr[9]。然而，在受影响的兄弟姐妹中进行的SPATA7编码区域的测序没有发现罕见的复合杂合变异[9]。在病例对照研究中，没有在患者或对照中发现罕见的复合杂合SPATA7错义变异[9]。
SPATA7在连接纤毛中维持一个感光细胞特异性的区域[10]。通过应用随机光学重建显微镜技术，连接纤毛可以被划分为两个区域：近端连接纤毛（PCC），与初级纤毛的过渡区（TZ）同源，和远端连接纤毛（DCC），这是光感受器特异性的纤毛TZ的延伸[10]。这种光感受器中连接纤毛的特化远端区域由SPATA7维持，SPATA7与其他感光细胞特异性纤毛蛋白（如RPGR和RPGRIP1）相互作用[10]。Spata7的缺失导致DCC蛋白的错位，而不会影响PCC蛋白复合物[10]。这种塌陷导致轴丝微管的失稳，从而导致感光细胞的退行性变[10]。
综上所述，SPATA7是一种重要的基因，在视网膜发育和功能中发挥关键作用。SPATA7基因突变与多种视网膜营养不良相关，包括Leber先天性黑蒙症和视网膜色素变性。SPATA7蛋白在连接纤毛中维持一个感光细胞特异性的区域，对于维持光感受细胞的完整性至关重要。通过对SPATA7的研究，有助于深入了解视网膜营养不良的发病机制，为开发新的治疗方法提供理论基础。
参考文献：
1. Kannabiran, Chitra. 2020. The spermatogenesis-associated protein-7 (SPATA7) gene - an overview. In Ophthalmic genetics, 41, 513-517. doi:10.1080/13816810.2020.1807025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32799588/
2. Lu, Jiaxiong, Xiong, Kaitlyn, Qian, Xinye, Mardon, Graeme, Chen, Rui. 2022. Spata7 is required for maintenance of the retinal connecting cilium. In Scientific reports, 12, 5575. doi:10.1038/s41598-022-09530-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35368022/
3. Eblimit, Aiden, Nguyen, Thanh-Minh T, Chen, Yiyun, Roepman, Ronald, Chen, Rui. 2014. Spata7 is a retinal ciliopathy gene critical for correct RPGRIP1 localization and protein trafficking in the retina. In Human molecular genetics, 24, 1584-601. doi:10.1093/hmg/ddu573. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25398945/
4. Zhong, H, Eblimit, A, Moayedi, Y, Chen, R, Mardon, G. 2015. AAV8(Y733F)-mediated gene therapy in a Spata7 knockout mouse model of Leber congenital amaurosis and retinitis pigmentosa. In Gene therapy, 22, 619-27. doi:10.1038/gt.2015.42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25965394/
5. Mayer, Anja-Kathrin, Mahajnah, Muhammad, Zobor, Ditta, Sharkia, Rajech, Wissinger, Bernd. 2015. Novel homozygous large deletion including the 5' part of the SPATA7 gene in a consanguineous Israeli Muslim Arab family. In Molecular vision, 21, 306-15. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25814828/
6. Mackay, Donna S, Ocaka, Louise A, Borman, Arundhati Dev, Webster, Andrew R, Moore, Anthony T. 2011. Screening of SPATA7 in patients with Leber congenital amaurosis and severe childhood-onset retinal dystrophy reveals disease-causing mutations. In Investigative ophthalmology & visual science, 52, 3032-8. doi:10.1167/iovs.10-7025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21310915/
7. Xiao, Xueshan, Sun, Wenmin, Li, Shiqiang, Jia, Xiaoyun, Zhang, Qingjiong. 2019. Spectrum, frequency, and genotype-phenotype of mutations in SPATA7. In Molecular vision, 25, 821-833. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31908400/
8. Perrault, Isabelle, Hanein, Sylvain, Gerard, Xavier, Roche, Olivier, Rozet, Jean-Michel. . Spectrum of SPATA7 mutations in Leber congenital amaurosis and delineation of the associated phenotype. In Human mutation, 31, E1241-50. doi:10.1002/humu.21203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20104588/
9. Igeta, Hirofumi, Watanabe, Yuichiro, Morikawa, Ryo, Iwata, Nakao, Someya, Toshiyuki. 2019. Rare compound heterozygous missense SPATA7 variations and risk of schizophrenia; whole-exome sequencing in a consanguineous family with affected siblings, follow-up sequencing and a case-control study. In Neuropsychiatric disease and treatment, 15, 2353-2363. doi:10.2147/NDT.S218773. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31695380/
10. Dharmat, Rachayata, Eblimit, Aiden, Robichaux, Michael A, Wensel, Theodore G, Chen, Rui. 2018. SPATA7 maintains a novel photoreceptor-specific zone in the distal connecting cilium. In The Journal of cell biology, 217, 2851-2865. doi:10.1083/jcb.201712117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29899041/
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