Ezhip-KO 基因敲除小鼠

EZHIP，全称为增强子抑制蛋白（Enhancer of Zeste Homologs Inhibitory Protein），是一种在多种癌症中表达的肿瘤-睾丸抗原（CTA）。EZHIP通常在生殖细胞发育过程中表达，但异常表达则与多种癌症相关。在2020年的研究中，发现EZHIP在4%的弥漫性中线胶质瘤（DMGs）中异常表达，这与DMGs的标志性特征——组蛋白H3 K27M（H3K27M）突变相似[1]。EZHIP是一种组蛋白H3 K27甲基化的负调控因子，参与全球表观基因组重塑[1]。

EZHIP与组蛋白H3 K27M突变的弥漫性中线胶质瘤（DMGs）具有相似的功能，即抑制多梳抑制复合物2（PRC2）的功能，导致全球表观基因组重塑[1]。与H3K27M相似，EZHIP也是PRC2的负调控因子，导致全球表观基因组重塑[1]。EZHIP与H3K27M突变在功能上具有相似性，即抑制PRC2的功能，导致全球表观基因组重塑[1]。

在2021年的一项研究中，发现儿童后颅窝A型室管膜瘤（PFAs）中EZHIP的表达水平升高，导致组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）的全球减少，类似于组蛋白H3K27M突变[2]。PFAs中EZHIP的表达水平与不良预后相关，并且与组蛋白H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）的增加相关[2]。此外，在PFA中，基因组H3K27ac在关键糖酵解和三羧酸循环相关基因中富集，包括己糖激酶-2和丙酮酸脱氢酶[2]。与野生型EZHIP（EZHIP-WT）表达的神经元干细胞相比，催化失活的EZHIP（EZHIP-M406K）表达的神经元干细胞在己糖激酶-2和丙酮酸脱氢酶上表现出H3K27ac富集，并伴有糖酵解和三羧酸循环代谢的增强[2]。此外，AMPKα-2，代谢调节因子AMP活化的蛋白激酶（AMPK）的关键组成部分，在PFAs和EZHIP-WT表达的神经元干细胞中表现出H3K27ac富集[2]。AMPK激活剂二甲双胍降低了EZHIP蛋白的浓度，增加了H3K27me3，抑制了三羧酸循环代谢，并在体外和体内对小鼠中源自患者的PFA异种移植瘤显示出治疗效果[2]。这些数据表明，PFAs和EZHIP-WT表达的神经元干细胞以增强的糖酵解和三羧酸循环代谢为特征。重新利用抗糖尿病药物二甲双胍降低致病性EZHIP，增加H3K27me3，并抑制肿瘤生长，这表明针对整合的代谢/表观遗传途径是治疗儿童室管膜瘤的潜在治疗策略[2]。

EZHIP是一种组蛋白H3 K27甲基化的负调控因子，参与全球表观基因组重塑[1]。EZHIP在多种癌症中异常表达，包括弥漫性中线胶质瘤和室管膜瘤[1,2]。EZHIP的表达水平与不良预后相关，并且与组蛋白H3赖氨酸27乙酰化的增加相关[2]。EZHIP通过抑制PRC2的功能，导致全球表观基因组重塑[1]。此外，EZHIP在糖酵解和三羧酸循环代谢中发挥重要作用[2]。因此，EZHIP在癌症的发生和发展中发挥重要作用，是癌症治疗和预防的潜在靶点。