Imp3-KO 基因敲除小鼠

IMP3，也称为胰岛素样生长因子II mRNA结合蛋白3，是RNA结合蛋白家族中的一员，包括IMP1、IMP2和IMP3。这些蛋白含有2个RNA识别基序和4个K同源域，这些结构使其能够强烈且特异性地结合RNA。IMP3是一种与胚胎发生相关的癌胚蛋白，其表达与多种恶性肿瘤相关。IMP3与侵袭性和晚期癌症相关，并且在恶性肿瘤中特异性表达，但在邻近的良性组织中不表达。此外，体外研究表明，IMP3促进肿瘤细胞的增殖、粘附和侵袭[1]。

研究表明，IMP3在动脉损伤后的再内皮化过程中发挥着重要作用。在动脉损伤后，IMP的表达上调，其中IMP3是上调最多的RNA之一。过表达IMP3可以加速动脉损伤后的再内皮化进程。体外实验表明，IMP3可以促进内皮细胞的增殖和迁移，同时减少凋亡。机制研究表明，IMP3可以增强VEGF mRNA的稳定性，从而上调VEGF/PI3K/Akt信号通路的活性。这些数据表明，IMP3通过增加VEGF mRNA的稳定性并激活VEGF/PI3K/Akt信号通路来促进动脉损伤后的再内皮化，并调节内皮细胞的增殖、迁移和凋亡[2]。

IMP3在TNBC（三阴性乳腺癌）的干性细胞特性中起着重要作用。研究发现，IMP3在CD44+CD24-ESA+细胞簇（肿瘤起始细胞或癌症干细胞）中的表达显著高于其他肿瘤细胞。此外，IMP3在间充质细胞中的表达高于上皮细胞，并且在SUM159和T49D细胞系中，当这些细胞培养为微球时，其表达也显著升高。通过RNA干扰和过表达方法研究了IMP3对乳腺癌细胞干细胞特性的影响。研究发现，沉默IMP3可以显著降低SUM1315细胞中CD44+CD24-ESA+细胞簇的比例，并显著抑制其形成微球的能力。通过生物信息学分析，预测和鉴定了几个可以靶向和调节IMP3的miRNA，其中miR-34a得分最高。模拟miR-34a可以显著下调IMP3的表达，并抑制其形成微球的能力，而过表达IMP3可以挽救这一过程。IMP3在维持乳腺癌细胞的干细胞特性中起着重要作用，并且可以被miR-34a调节[3]。

IMP3蛋白过表达与喉鳞状细胞癌的不良预后相关。研究发现，IMP3在喉鳞状细胞癌中的表达显著高于不典型增生和良性病变。IMP3的表达与颈部淋巴结阳性相关，并且IMP3过表达与更差的疾病特异性生存相关。由于IMP3在喉癌中的表达显著高于不典型增生，因此它可以用作区分侵袭性和非侵袭性病变的有用标志物。IMP3表达越高，喉鳞状细胞癌患者的临床预后越差[4]。

IMP3在人类肺腺癌中的表达与侵袭和预后相关。研究发现，IMP3在41.1%的肺腺癌患者中表达阳性，但在非肿瘤肺组织中不表达。IMP3的表达水平与组织学分级、TNM分期和淋巴结转移密切相关。具有IMP3阳性表达、晚期TNM分期和淋巴结转移的患者总生存期较差。IMP3的表达和TNM分期是肺腺癌患者预后不良的独立预测因子。此外，IMP3基因的敲低显著抑制了肺腺癌细胞的侵袭潜能。IMP3在肺腺癌的侵袭中发挥着重要作用，并且可能成为这些患者有用的预后生物标志物[5]。

IMP3的表达与乳腺癌的EMT相关。研究发现，IMP3与E-钙粘蛋白蛋白表达呈负相关，与Slug和波形蛋白的表达呈正相关。过表达IMP3可以降低E-钙粘蛋白的表达，并上调Slug和波形蛋白的表达。相反，敲低IMP3会导致这三个蛋白的表达发生相反的变化。Ribo免疫沉淀qPCR显示，IMP3直接结合Slug mRNA。在Transwell实验中，过表达Slug可以挽救由于沉默IMP3而在MDA-MB-231细胞中引起的细胞迁移和侵袭。另一方面，在T47D-IMP3细胞中敲低Slug也会引起相反的变化。这些结果表明，IMP3与EMT的调节相关，Slug是IMP3的功能靶点。IMP3可能通过EMT促进乳腺癌细胞的侵袭和迁移[6]。

IMP3蛋白是临床II期直肠癌的独立预后因素。研究发现，IMP3蛋白水平与血管侵袭相关。IMP3阳性的患者生存时间比IMP3阴性的患者短。IMP3表达阳性的患者死亡风险比IMP3阴性的患者高2.3倍。IMP3阴性的患者无病生存间隔比IMP3阳性的患者长2.3倍。IMP3蛋白的表达可以作为临床II期直肠癌的独立预后因素[7]。

IMP3免疫组化表达在鼻窦内翻性乳头状瘤和鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻窦鳞状细胞癌中具有诊断、预后和治疗价值。研究发现，IMP3和Ki-67在鼻窦鳞状细胞癌中的表达显著升高。ROC分析表明，IMP3和Ki-67可以用来区分鼻窦鳞状细胞癌、对照组和内翻性乳头状瘤病变。Spearman相关分析显示，IMP3和Ki-67与淋巴结和肿瘤分期显著相关，但与肿瘤分级无关。ROC分析用于选择IMP3的进展和生存的截止分数，Kaplan-Meier分析显示，IMP3与鼻窦鳞状细胞癌患者的总生存期、无局部复发生存期和无转移生存期相关[8]。

IMP3表达增强激活NF-кB通路并促进肾细胞癌的进展。研究发现，过表达IMP3可以促进Caki-1细胞的迁移和侵袭，而通过RNAi敲低IMP3可以抑制Achn细胞的迁移和侵袭。增强的IMP3表达激活NF-кB通路，并通过该通路促进RCC细胞的迁移。IMP3表达与更高核分级、更高T分期、坏死和肉瘤样分化相关。增强的IMP3表达与更短的复发无病生存期和总生存期相关。多变量分析证实IMP3是局部CCRCC患者的独立预后因素。IMP3通过激活NF-кB通路促进RCC细胞的迁移和侵袭。IMP3被证实是局部CCRCC的独立预后标志物[9]。

IMP3通过抑制PTEN表达以SMURF1依赖性方式加速前列腺癌的进展。研究发现，IMP3在前列腺癌组织和细胞系中的表达水平显著升高。高表达IMP3显著促进了前列腺癌LNCap、DU145和PC3细胞系的细胞活力、肿瘤形成和抑制细胞凋亡。机制上，IMP3上调显著增加了AKT和mTOR的磷酸化水平，并升高了PIP3的表达水平，同时导致BAD、PTEN和PIP2的表达水平显著降低。此外，IMP3过表达增加了SMURF1的表达，这促进了PTEN的泛素化。此外，SMURF1过表达增强了前列腺癌细胞的活力并抑制了细胞凋亡。沉默SMURF1挽救了由IMP3在前列腺癌DU145和LNCap细胞中引起的细胞增殖和肿瘤形成增加以及细胞凋亡率降低。这项研究揭示了IMP3在前列腺癌中过表达，通过增加SMURF1介导的PTEN泛素化来激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而加速前列腺癌的进展[10]。

综上所述，IMP3在多种癌症的发生和发展中发挥着重要作用。IMP3的表达与癌症的侵袭性、晚期阶段和不良预后相关。IMP3可以通过多种机制影响癌症的发展，包括促进肿瘤细胞的增殖、粘附、侵袭和迁移，以及调节EMT过程。此外，IMP3还可以通过影响VEGF mRNA的稳定性和激活NF-кB通路来促进癌症的进展。IMP3的研究有助于深入理解癌症的发生和发展机制，并为癌症的诊断、预后和治疗提供新的思路和策略。