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Cyp4v3-KO 基因敲除小鼠

Cyp4v3-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Cyp4v3-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-00240

品系全称

C57BL/6NCya-Cyp4v3em1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-102294-Cyp4v3-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Cyp4v3-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-00240) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
cytochrome P450, family 4, subfamily v, polypeptide 3
基因别称
Cyp4v2
染色体号
Chr 8 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_133969 | Ensembl: ENSMUST00000095328
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~5
敲除长度
~8.1 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2142763Homozygous null mice exhibit corneoretinal crystal accumulation and systemic dyslipidemia characteristic of Bietti Crystalline Dystrophy.
更多信息
Cyp4v3，也称为细胞色素P450 4V3，是一种重要的细胞色素P450酶。细胞色素P450酶是一类参与内源性和外源性化合物代谢的酶，主要存在于肝脏和小肠。Cyp4v3是小鼠CYP4V2基因的直系同源基因，而CYP4V2基因是人类结晶样视网膜变性（BCD）的致病基因。

BCD是一种罕见的遗传性视网膜变性病，患者通常在青少年或成年早期出现视力下降和眼底结晶沉积。目前，BCD尚无有效的治疗方法。Cyp4v3基因敲除小鼠模型为研究BCD的发病机制和基因治疗策略提供了重要的工具。

研究发现，Cyp4v3基因敲除小鼠模型可以模拟BCD患者的一些临床症状，如眼底结晶沉积、视网膜色素上皮（RPE）细胞萎缩和退化、视网膜功能下降等。在Cyp4v3基因敲除小鼠模型中，眼底彩照在6月龄时发现有结晶样沉积，12月龄时沉积消失但色素沉积，RPE萎缩。ERG检查在6月龄时发现有暗适应波幅下降，12月龄时暗适应和明适应波幅均有明显下降。免疫荧光染色显示Cyp4v3基因敲除小鼠神经视网膜层形态结构受疾病影响不严重，而RPE铺片鬼笔环肽染色显示，12月龄时Cyp4v3基因敲除小鼠RPE细胞六边形形态改变，排列松散，与野生型小鼠相比同等大小视野范围内RPE细胞数量明显减少且差异有统计学意义[1]。

为了探索BCD的基因治疗策略，研究人员利用CRISPR/Cas9技术构建了携带定点突变的小鼠模型。研究发现，sgRNA引导的Cas9在CYP4V2基因内含子6上产生双链断裂，HITI供体插入携带的序列，部分内含子6，外显子7-11和一个终止密码子进入DNA断裂，在体外和体内实现了精确整合、有效转录和翻译。HITI编辑恢复了BCD患者iPSC-RPE细胞的活力，改善了h-Cyp4v3mut/mut小鼠中RPE和光感受器的形态、数量和代谢[2]。

此外，研究发现，AAV介导的基因替代疗法可以恢复BCD患者iPSC衍生的RPE细胞的活力，并改善Cyp4v3基因敲除小鼠的视力。在AAV介导的CYP4V2基因替代疗法后，BCD-iPSC-RPE细胞表现出细胞存活能力的恢复和脂滴积累的减少；Cyp4v3基因敲除小鼠的视力恢复通过电视网膜电图振幅升高和RPE退化得到改善[3]。

另外，研究发现铁死亡在BCD的发生发展中起着重要作用。Cyp4v3基因敲除小鼠表现出进行性视网膜变性和脂质积累，类似于BCD表型，并且在高脂饮食（HFD）下加剧。Cyp4v3基因敲除小鼠的RPE中观察到多不饱和脂肪酸（PUFAs）水平升高，如EPA（C22:5）和AA（C20:4）。转录组分析显示，Cyp4v3基因敲除小鼠的RPE中涉及铁稳态的基因发生变化，特别是NCOA4的上调。铁死亡相关的特征，包括线粒体缺陷、脂质过氧化、活性氧（ROS）积累和相关基因的上调，在体外和体内RPE中均被检测到。异常的铁积累也被检测到。铁螯合剂DFP的使用抑制了CYP4V2突变RPE中的铁死亡表型。DFP的口服给药也恢复了Cyp4v3基因敲除小鼠的视网膜功能和形态[4]。

综上所述，Cyp4v3基因敲除小鼠模型为研究BCD的发病机制和基因治疗策略提供了重要的工具。研究发现，Cyp4v3基因敲除小鼠模型可以模拟BCD患者的一些临床症状，并且基因治疗策略如HITI编辑和AAV介导的基因替代疗法在BCD患者iPSC-RPE细胞和Cyp4v3基因敲除小鼠中显示出一定的疗效。此外，铁死亡在BCD的发生发展中起着重要作用，DFP作为一种铁螯合剂，可能成为BCD治疗的一种有前景的方法。

参考文献：
1. Jia, R X, Jiang, S W, Zhao, L, Yang, L P. . [Generation and characterization of Cyp4v3 gene knockout mice]. In Beijing da xue xue bao. Yi xue ban = Journal of Peking University. Health sciences, 53, 1099-1106. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34916689/
2. Meng, Xiang, Jia, Ruixuan, Zhao, Xinping, Xu, Boling, Yang, Liping. 2024. In vivo genome editing via CRISPR/Cas9-mediated homology-independent targeted integration for Bietti crystalline corneoretinal dystrophy treatment. In Nature communications, 15, 3773. doi:10.1038/s41467-024-48092-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38710738/
3. Jia, Ruixuan, Meng, Xiang, Chen, Shaohong, Liu, Xiaozhen, Yang, Liping. . AAV-mediated gene-replacement therapy restores viability of BCD patient iPSC derived RPE cells and vision of Cyp4v3 knockout mice. In Human molecular genetics, 32, 122-138. doi:10.1093/hmg/ddac181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35925866/
4. Shen, Chang, Yang, Qianjie, Chen, Kuangqi, Shen, Ye, Cui, Hongguang. 2024. Uncovering the role of ferroptosis in Bietti crystalline dystrophy and potential therapeutic strategies. In Cell communication and signaling : CCS, 22, 359. doi:10.1186/s12964-024-01710-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38992691/

资料下载

S-KO-00240_6N_102294_Cyp4v3_Exon 2~5_strategy.pdf
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