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Ints4-KO 基因敲除小鼠

Ints4-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Ints4-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-00221

品系全称

C57BL/6JCya-Ints4em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-101861-Ints4-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Ints4-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-00221) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
integrator complex subunit 4
基因别称
2610034N24Rik
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_027256 | Ensembl: ENSMUST00000026126
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~3.5 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
更多信息
Ints4，也称为Integrator subunit 4，是Integrator复合物的一个重要组成部分。Integrator复合物是一种多亚基蛋白质复合物，包含至少14个亚基，以及一些相关因子。这些蛋白质成分是通过免疫沉淀或使用针对特定亚基的抗体进行分离和确定的。Ints4在哺乳动物细胞中具有重要作用，参与多种生物学过程，包括RNA的3'-端加工、细胞分化、发育、代谢和疾病发生等。

Ints4在Integrator复合物中与INTS9/11形成异源三聚体复合物，这个复合物被称为Integrator“切割模块”，负责其内切酶活性。INTS9和INTS11构成了INTegrator复合物的催化核心，它们是CPSF100和CPSF73的旁系同源物，这两个蛋白是切割和聚腺苷酸化特异性因子的一部分。INTS4与INTS9/11形成紧密的复合物，虽然它与Symplekin没有显著的序列相似性，但它具有类似于Symplekin的N端HEAT重复序列，以及富含β折叠的C端区域，这些对于与INTS9/11的结合至关重要[2]。

Ints4在Integrator复合物的组装和功能中起着关键作用。BRAT1和WDR73是Integrator复合物切割模块的生物合成因子，它们在成熟过程中维持INTS9-11的活性，并通过物理阻断内切酶活性位点来防止INTS4的过早结合。BRAT1还促进INTS9-11进入细胞核，在那里它与INTS4结合。成熟的切割模块的最终释放需要肌醇六磷酸（IP6）来锁定其构象。这些数据解释了BRAT1、WDR73和INTS11突变引起的几种神经发育障碍，这些突变导致Integrator组装缺陷，并揭示了IP6是切割模块成熟所必需的辅助因子[1]。

Ints4的SUMO化修饰对其亚细胞定位和Integrator活性有调节作用。USPL1和SENP6是两种核SUMO异肽酶，它们的过表达会影响snRNA的3'-端切割，这是由Integrator复合物负责的过程。SUMO化修饰的INTS11蛋白会影响其与其他Integrator复合物亚基的相互作用，这表明SUMO化修饰在Integrator活性和复合物组装中发挥着重要的调节作用[3]。

Ints4对于Cajal体的完整性至关重要。Cajal体是真核细胞核内的一种亚核结构，参与多种核功能，包括DNA复制、转录、修复、RNA加工和RNA运输。Ints4的缺乏会导致snRNA的3'-端加工缺陷，从而导致Cajal体标记蛋白coilin在核仁中的积累。此外，SMN和Sm蛋白形成细胞质颗粒，这表明Ints4对于snRNA成熟和Cajal体稳态至关重要[4]。

KIAA0513是一种新型的信号分子，它与神经可塑性、细胞凋亡和细胞骨架调节的调节因子相互作用，包括KIBRA、HAX-1和INTS4。KIAA0513在正常脑组织和周围组织中广泛表达，但在脑组织中表达更为丰富，特别是在小脑中。这些发现表明KIAA0513可能参与与神经可塑性、细胞凋亡和细胞骨架调节相关的信号通路[5]。

DSIF和NELF是RNA聚合酶II（Pol II）的延伸因子，它们负责Pol II在启动子附近的暂停。NELF还参与复制依赖性组蛋白基因的3'加工，这些基因产生非聚腺苷酸化mRNA。研究表明，DSIF和NELF通过与Integrator复合物的关联，对snRNA基因的转录后命运有贡献。NELF的敲低会导致U1、U2、U4和U5 snRNA的加工错误，而DSIF对于这些基因的正确转录是必需的。这些结果表明NELF在确定Pol II转录基因的转录后命运中起着关键作用[6]。

CRISPR-Cas9基因编辑技术被用于在HEK293T细胞中引入N端FLAG表位标签到内源性基因中，这些基因编码Integrator亚基4和11。通过银染、Western印迹和LC-MS/MS分析，比较了来自CRISPR衍生系的INT的纯化组分与过表达FLAG-INTS11的293T细胞的INT组分，从而定义了哺乳动物INT的高度解析的组成。这项研究为Integrator复合物的结构和功能研究提供了重要的技术手段[7]。

综上所述，Ints4是Integrator复合物的一个重要组成部分，参与多种生物学过程，包括RNA的3'-端加工、Cajal体的形成和维持、以及细胞信号传导。Ints4的缺乏或突变可能导致多种疾病，包括神经发育障碍和癌症。此外，Ints4的SUMO化修饰对其功能和Integrator复合物的组装起着重要的调节作用。对Ints4的深入研究有助于我们更好地理解Integrator复合物的功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Sabath, Kevin, Qiu, Chunhong, Jonas, Stefanie. 2024. Assembly mechanism of Integrator's RNA cleavage module. In Molecular cell, 84, 2882-2899.e10. doi:10.1016/j.molcel.2024.06.032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39032489/
2. Albrecht, Todd R, Shevtsov, Sergey P, Wu, Yixuan, Dundr, Miroslav, Wagner, Eric J. . Integrator subunit 4 is a 'Symplekin-like' scaffold that associates with INTS9/11 to form the Integrator cleavage module. In Nucleic acids research, 46, 4241-4255. doi:10.1093/nar/gky100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29471365/
3. Bragado, Laureano, Magalnik, Melina, Mammi, Pablo, Pozzi, Berta, Srebrow, Anabella. . SUMO conjugation regulates the activity of the Integrator complex. In Nucleic acids research, 50, 12444-12461. doi:10.1093/nar/gkac1055. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36454007/
4. Takata, Hideaki, Nishijima, Hitoshi, Maeshima, Kazuhiro, Shibahara, Kei-ichi. 2012. The integrator complex is required for integrity of Cajal bodies. In Journal of cell science, 125, 166-75. doi:10.1242/jcs.090837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22250197/
5. Lauriat, Tara L, Dracheva, Stella, Kremerskothen, Joachim, Kleinman, Joel E, McInnes, L Alison. 2006. Characterization of KIAA0513, a novel signaling molecule that interacts with modulators of neuroplasticity, apoptosis, and the cytoskeleton. In Brain research, 1121, 1-11. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17010949/
6. Yamamoto, Junichi, Hagiwara, Yuri, Chiba, Kunitoshi, Handa, Hiroshi, Yamaguchi, Yuki. 2014. DSIF and NELF interact with Integrator to specify the correct post-transcriptional fate of snRNA genes. In Nature communications, 5, 4263. doi:10.1038/ncomms5263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24968874/
7. Baillat, David, Russell, William K, Wagner, Eric J. 2016. CRISPR-Cas9 mediated genetic engineering for the purification of the endogenous integrator complex from mammalian cells. In Protein expression and purification, 128, 101-8. doi:10.1016/j.pep.2016.08.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27546450/

资料下载

S-KO-00221_6J_101861_Ints4_Exon 2~3_strategy.pdf
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