Upk3b-KO 基因敲除小鼠

Upk3b（Uroplakin 3B）是一种编码四跨膜蛋白家族成员的基因，属于尿浆蛋白家族。尿浆蛋白是脊椎动物细胞膜上的一种广泛存在的整合膜蛋白，属于四跨膜蛋白超家族。Upk3b在多种组织中表达，包括体腔的间皮（如心包、心包、胸膜和腹膜）和泌尿道的尿路上皮。Upk3b的表达在发育过程中以及成年小鼠的稳态条件下都持续存在。Upk3b与紧密相关的Upk3a基因在尿路上皮中共表达，但在间皮中不共表达，这表明两个基因在尿路上皮中可能存在功能冗余。Upk3b对于尿路上皮和间皮的正常发育和完整性不是必需的[2]。

Upk3b的表达在胚胎发育过程中也具有时空特异性。在胚胎中，Upk3b在神经嵴细胞和心脏、肝脏、肾脏和肺中检测到Cre重组酶活性。在成年小鼠中，Cre重组酶活性在男性和女性的生殖器官中被检测到，但在膀胱中未检测到。组织学分析表明，tdTomato和UPK3B都存在于睾丸和附睾的精子中，但tdTomato不在输精管中，而在输精管中检测到UPK3B的内源性表达。在女性同胞中，tdTomato和UPK3B的表达都检测到了卵巢的卵泡中，而在输卵管的上皮中未检测到tdTomato的表达，尽管在输卵管的上皮中检测到了内源性UPK3B的表达。这些数据表明，UPK3B可能在生殖细胞的成熟和生殖细胞输送器官中发挥关键作用[1]。

Upk3b的表达也与一些疾病的发生和发展相关。例如，在肝纤维化中，Upk3b的表达上调，并与肝星状细胞（HSC）的激活相关。肝纤维化是一种慢性肝损伤的常见病理表现，通常被认为是由于活化的HSC产生的细胞外基质增加而导致的。研究发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂givinostat可以抑制HSC的激活，并减轻肝纤维化。转录组分析显示，givinostat处理组中最显著调节的基因中，Dmkn、Msln和Upk3b被确定为HSC激活的潜在调节因子。Givinostat显著降低了小鼠肝纤维化模型和HSC-LX2细胞中Dmkn、Msln和Upk3b的mRNA表达。敲低上述任何基因都抑制了TGF-β1诱导的α-平滑肌肌动蛋白和I型胶原蛋白的表达，表明它们对HSC激活至关重要[3]。

此外，Upk3b的表达也与肝缺血再灌注损伤（HIRI）相关。HIRI是肝移植后不可避免的手术并发症，目前的治疗方法不能达到满意的临床效果。研究发现，在HIRI和对照组样本之间，有256个差异表达基因（DEGs）和67个差异表达长链非编码RNA（DE-lncRNAs）。构建了一个包含130个DEGs的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，以识别候选基因。随机森林（RF）模型、支持向量机模型和广义线性模型基于候选基因构建。关键基因的基因集富集分析（GSEA）表明，这些关键基因在高度表达组中富集于细胞外结构组织和细胞外基质组织。此外，还构建了一个包含4个lncRNAs、5个mRNAs和11个miRNAs的lncRNA-miRNA-mRNA网络。最后，通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）验证了关键基因的表达。结果表明，Krt14、Upk3b、Msln和Gpc3在对照组样本中的表达高于HIRI样本[4]。

综上所述，Upk3b是一种编码四跨膜蛋白家族成员的基因，在多种组织中表达，并与一些疾病的发生和发展相关。Upk3b的表达在胚胎发育过程中具有时空特异性，可能在生殖细胞的成熟和生殖细胞输送器官中发挥关键作用。Upk3b的表达也与肝纤维化和肝缺血再灌注损伤相关，可能成为未来疾病治疗和预防的潜在靶点。