Lrrc8c-KO 基因敲除小鼠

Lrrc8c，也称为LRRC8C，是LRRC8家族成员之一，编码一种参与构成体积调节的阴离子通道（VRAC）的蛋白质。VRAC是一种多亚基蛋白质复合物，由LRRC8家族的不同成员组成，负责在细胞发生低渗肿胀时调节细胞体积的恢复。LRRC8C在T细胞中发挥着关键作用，其缺失会导致VRAC电流和调节体积减少（RVD）的消失。Lrrc8c-/-小鼠的T细胞表现出细胞周期进程增加、增殖、存活、Ca2+内流和细胞因子产生增加的现象，这与p53信号通路的下调相关。LRRC8C介导2'3'cGAMP在T细胞中的转运，进而激活STING和p53。抑制STING可以重现LRRC8C缺陷T细胞的表现，而过度表达p53则抑制了T细胞功能的增强。Lrrc8c-/-小鼠表现出T细胞依赖性免疫反应的加剧，包括对流感A病毒感染和实验性自身免疫性脑脊髓炎的免疫反应。这些研究结果揭示了通过LRRC8C和STING-p53信号通路在T细胞和适应性免疫中存在的一种新的抑制性信号传导途径[1]。

LRRC8C-STING-p53信号轴在T细胞中可能代表一种新的抑制性通路，控制T细胞的功能和适应性免疫。这一信号轴通过调节T细胞的Ca2+内流和细胞因子产生，对T细胞的功能和适应性免疫具有抑制作用[2]。

cGAS-STING信号通路在抗肿瘤免疫中发挥着重要作用，但其在肿瘤血管中的作用尚不清楚。LRRC8C通道在肿瘤细胞和血管内皮细胞之间的cGAMP信号传导中发挥重要作用。TET2介导的IL-2/STAT5A信号通路通过表观遗传上调肿瘤cGAS表达，产生cGAMP。cGAMP通过LRRC8C通道转运到内皮细胞中，激活STING，从而增强淋巴细胞的招募和跨内皮迁移。这些发现揭示了肿瘤免疫微环境中肿瘤细胞和血管内皮细胞之间的相互作用，为增强肝癌联合免疫疗法的疗效提供了策略[3]。

LRRC8C通道的组成和功能研究揭示了LRRC8A-LRRC8C异源六聚体通道的结构和功能特性。LRRC8C-LRRC8A(IL125)嵌合体具有类似于同源Pannexin通道的七聚体结构，具有大直径的孔道，对大有机阴离子具有更高的通透性。这些发现提供了对VRAC/LRRC8通道结构和调节机制的新见解[4]。

HSV-1病毒感染会导致cGAMP通道的降解，包括LRRC8A和LRRC8C亚基。HSV-1蛋白UL56是这种降解所必需的，并通过蛋白酶体途径介导。UL56通过抑制cGAMP通过VRAC、SLC46A2和P2X7通道的摄取，抑制细胞间的cGAMP转移，从而限制先天免疫[5]。

LRRC8A-LRRC8C异源六聚体通道对氧化应激的敏感性存在差异。LRRC8A-LRRC8E异源六聚体通道被氧化激活，而LRRC8A-LRRC8C异源六聚体通道则被氧化抑制。LRRC8E中的两个半胱氨酸C424和C448在氧化过程中形成二硫键，导致通道激活。LRRC8C的抑制是由第一个甲硫氨酸的氧化介导的。这些发现揭示了通道激活的分子决定因素，对生理条件下活性氧（ROS）调节的生理意义提供了新的见解[6]。

LRRC8A同源六聚体通道无法完全复制VRAC的调节和药理学特性。LRRC8A同源六聚体通道对低细胞内离子强度（µ）的激活不敏感，并且对细胞肿胀无反应。LRRC8A通道的抑制依赖于精氨酸103，而LRRC8A-LRRC8C异源六聚体通道在正常细胞内µ条件下表现出强效、电压非依赖性的DCPIB阻断。这些发现表明，LRRC8A同源六聚体通道的结构和功能特性与VRAC存在显著差异[7]。

综上所述，LRRC8C在调节T细胞功能和适应性免疫中发挥着重要作用。LRRC8C通过调节2'3'cGAMP的转运和STING-p53信号通路，抑制T细胞的增殖和细胞因子产生。LRRC8C通道的组成和功能研究揭示了LRRC8A-LRRC8C异源六聚体通道的结构和功能特性，以及对氧化应激的敏感性。LRRC8C的研究有助于深入理解T细胞功能和适应性免疫的调控机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。