Thbd-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Thbd-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-19330

品系全称

C57BL/6NCya-Thbdem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

CKOCMP-21824-Thbd-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Thbd-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-19330) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
thrombomodulin
基因别称
CD141,TM
染色体号
Chr 2 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_009378 | Ensembl: ENSMUST00000099270
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~1.7kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:98736Homozygous targeted null mutants are growth retarded and die by embryonic day 9.5. Embryos develop further in vitro than in vivo suggesting maternal-fetal incompatibility. Endothelial cell-specific, conditional knockouts suffer fatal juvenile thromboses.
Thbd,也称为Thrombomodulin(血栓调节蛋白),是一种重要的内皮细胞受体蛋白,主要表达于血管内皮细胞表面。Thbd在维持血液凝固和抗凝平衡中发挥着关键作用。Thbd可以与凝血酶结合,激活蛋白C抗凝系统,从而抑制凝血酶的促凝作用,促进纤维蛋白溶解,并具有抗炎作用。Thbd基因编码的蛋白质还参与了补体系统的调节,具有多种生物学功能。

Thbd基因的变异与多种疾病的发生和发展相关。例如,研究表明,Thbd基因的罕见变异与静脉血栓栓塞(VTE)的风险增加相关[1]。在Thbd基因中,罕见的非良性错义变异与VTE的发生风险增加相关,提示Thbd基因的罕见变异可能在VTE的发病机制中发挥作用。此外,Thbd基因的多态性与同种异体干细胞移植后移植物抗宿主病(GVHD)的预后相关。研究发现,Thbd基因中的某些单核苷酸多态性(SNPs)与非复发死亡率(NRM)相关,提示Thbd基因可能在GVHD的发生和发展中发挥作用[2]。

Thbd基因的表达还与肿瘤微环境(TME)的免疫状态相关。研究发现,在人类黑色素瘤中,Thbd基因的表达与肿瘤微环境中刺激性树突状细胞(SDC)的丰度相关。SDC可以刺激细胞毒性T细胞,驱动对癌症的免疫反应。NK细胞与SDC在肿瘤微环境中稳定形成复合物,并通过产生FLT3L来正向调节SDC的丰度。研究还发现,NK细胞频率与保护性SDC相关,与患者对抗PD-1免疫治疗的反应相关,并与总生存期增加相关[3]。

在动物模型中,Thbd基因的组织选择性缺失和时控性缺失可以导致血栓形成和凝血功能障碍。研究发现,Thbd基因缺失的成年小鼠中,半数在围产期死于血栓性出血病变。存活的Thbd基因缺失动物很少出现明显的血栓形成病变,表现出低度代偿性消耗性凝血病,并且表现出明显的突然发病和死亡。在成年小鼠中Thbd基因缺失后也观察到相应的病理变化。通过转基因表达部分Thbd非依赖性小鼠蛋白C前体可以预防Thbd基因缺失小鼠的病理变化[4]。

Thbd基因的多态性还与败血症急性肾损伤(AKI)的发生和预后相关。研究发现,Thbd基因的rs1962、rs3176123和rs1042580位点的多态性与败血症患者发生AKI的风险增加相关。此外,Thbd基因的多态性还与败血症的易感性相关,其中rs1962位点的多态性与败血症患者的死亡风险相关[5]。

Thbd基因的变异还与复发性妊娠丢失(RPL)相关。研究发现,Thbd基因的核苷酸变异与RPL的发生风险增加相关。这些变异可能影响Thbd蛋白的结构和功能,从而影响凝血和抗凝平衡,导致RPL的发生[6]。

Thbd基因的c.1418C>T多态性与下肢深静脉血栓形成(DVT)的发生相关。研究发现,Thbd基因的c.1418C>T多态性与下肢DVT的发生风险增加相关,特别是在女性中。Thbd基因的突变可能导致内皮祖细胞(EPC)的迁移和血管生成能力受损,从而促进DVT的发生[7]。

此外,Thbd基因的变异还与家族性血液恶性肿瘤的发生相关。研究发现,STK11和THBD基因突变的患者具有家族性血液恶性肿瘤的聚集现象。这提示STK11和THBD基因可能与家族性血液恶性肿瘤的遗传易感性相关[8]。

综上所述,Thbd基因在维持血液凝固和抗凝平衡、调节免疫反应、影响肿瘤微环境和参与多种疾病的发生和发展中发挥着重要作用。Thbd基因的变异与多种疾病的发生和发展相关,包括VTE、GVHD、RPL和DVT等。研究Thbd基因的功能和变异对于深入理解相关疾病的发病机制、开发新的治疗方法和改善患者预后具有重要意义。

参考文献:
1. Manderstedt, Eric, Halldén, Christer, Lind-Halldén, Christina, Lotta, Luca A, Zöller, Bengt. 2022. Thrombomodulin (THBD) gene variants and thrombotic risk in a population-based cohort study. In Journal of thrombosis and haemostasis : JTH, 20, 929-935. doi:10.1111/jth.15630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34970867/
2. Rachakonda, Sivaramakrishna P, Penack, Olaf, Dietrich, Sascha, Kumar, Rajiv, Luft, Thomas. 2014. Single-Nucleotide Polymorphisms Within the Thrombomodulin Gene (THBD) Predict Mortality in Patients With Graft-Versus-Host Disease. In Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 32, 3421-7. doi:10.1200/JCO.2013.54.4056. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25225421/
3. Barry, Kevin C, Hsu, Joy, Broz, Miranda L, Chan, Vincent, Krummel, Matthew F. 2018. A natural killer-dendritic cell axis defines checkpoint therapy-responsive tumor microenvironments. In Nature medicine, 24, 1178-1191. doi:10.1038/s41591-018-0085-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29942093/
4. van Mens, Thijs E, Liang, Hai-Po H, Basu, Sreemanti, Karlson, Caren Sue, Weiler, Hartmut. 2017. Variable phenotypic penetrance of thrombosis in adult mice after tissue-selective and temporally controlled Thbd gene inactivation. In Blood advances, 1, 1148-1158. doi:10.1182/bloodadvances.2017005058. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28920104/
5. Li, Qin, Yang, Wenjuan, Zhao, Keming, Sun, Xifeng, Bao, Liuqian. . Thrombomodulin gene polymorphism and the occurrence and prognostic value of sepsis acute kidney injury. In Medicine, 100, e26293. doi:10.1097/MD.0000000000026293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34190147/
6. Heidari, Mohammad Mehdi, Mazrouei, Bahareh, Tahmasebi, Maryam, Dehghani, Mohammadreza, Khormizi, Fateme Zare. 2023. Novel nucleotide variations in the thrombomodulin (THBD) gene involved in coagulation pathways can increase the risk of recurrent pregnancy loss (RPL). In Gene, 895, 148011. doi:10.1016/j.gene.2023.148011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37979949/
7. Zhang, Peng, Gong, Kunmei, Zhang, Lili, Li, Yu, Zhang, Jian. 2021. The associations between THBD c.1418C>T polymorphism and lower extremity deep vein thrombosis or endothelial progenitor cell. In International angiology : a journal of the International Union of Angiology, 40, 381-387. doi:10.23736/S0392-9590.21.04596-X. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34236150/
8. Zhang, Nan, Miao, Xiao-Juan, Shuai, Yan-Rong, Fan, Fang-Yi, Liu, Yi-Lan. 2023. Family Aggregation of Hematological Malignancies Discovered from an Acute Myeloid Leukemia Patient with STK11 and THBD Gene Mutation. In Case reports in oncology, 16, 734-738. doi:10.1159/000532003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37900785/