Gdf11-flox 基因敲除小鼠

GDF11（生长分化因子11）是一种属于转化生长因子β（TGFβ）超家族的蛋白质，它在调节中枢神经系统（CNS）的形成和健康方面发挥着重要作用。GDF11在发育过程中影响CNS的形态发生，并参与新细胞的生成、分化、成熟和活性。在老年大脑中，外源性或外周输送的GDF11可以增强神经发生和血管生成，并改善神经病理学结果。然而，在发育中的CNS中，GDF11对神经发生的影响主要是负面的。这些看似矛盾的影响可能对应于局部产生和作用的GDF11与循环浓度之间的细胞类型和机制激活的差异。尚未明确的机制可能包括年轻和老年大脑中受体和结合伴侣相互作用的差异。外源性增加循环GDF11浓度可能是一种改善大脑衰老和神经病理学有害方面的方法。然而，由于GDF11似乎对肌肉健康和身体成分有负面影响，因此需要谨慎。尽管如此，对GDF11生物学的不断深入理解表明，它是CNS形成和命运的重要调节因子，其操纵可能改善老年生物的大脑健康方面[2]。

GDF11在调节代谢稳态和能量平衡方面也发挥着重要作用。GDF11基因转移可以减轻高脂肪饮食（HFD）引起的肥胖、高血糖、胰岛素抵抗和肝脏脂质积累。在肥胖和STZ诱导的糖尿病小鼠中，GDF11基因转移可以恢复葡萄糖代谢并改善胰岛素抵抗。机制研究表明，GDF11基因转移可以增加小鼠的能量消耗，上调棕色脂肪组织中负责体温调节的基因表达，下调白色脂肪组织中炎症基因的表达以及参与肝脏脂质和葡萄糖代谢的基因。GDF11过表达还可以激活白色脂肪组织中的TGF-β/Smad2、PI3K/AKT/FoxO1和AMPK信号通路。这些结果表明，GDF11在调节代谢稳态和能量平衡方面发挥着重要作用，并可能成为治疗代谢疾病的治疗靶点[1]。

GDF11对皮肤也有抗衰老作用。皮肤老化是一个多因素的过程，影响皮肤生物学和功能的各个方面。炎症相关基因的表达谱分析表明，这些细胞具有强烈的再生成人皮肤干细胞和产生内源性物质（如生长分化因子11（GDF11））的能力。GDF11似乎是祖细胞增殖和/或分化的关键。青春活力的保持与不同人体组织中GDF11的存在有关，在皮肤中，这种因子可以抑制炎症反应。GDF11的保护作用取决于一个多因素的过程，涉及各种类型的皮肤细胞，如角质形成细胞、成纤维细胞和炎症细胞。GDF11应进一步研究，以开发治疗皮肤疾病的新疗法[4]。

尽管GDF11和肌肉生长抑制素（MSTN）在序列上高度相似，但它们在生物学功能上有所不同。Mstn基因的缺失会导致肌肉过度生长，而Gdf11基因的缺失会导致骨骼模式异常和器官发育异常。Gdf11基因缺失小鼠的围产期死亡率与Mstn基因缺失小鼠的长生存期形成对比，这导致大多数研究将重点放在使用重组GDF11蛋白来研究GDF11的产后功能。然而，外源性应用重组GDF11蛋白的报道结果存在争议，部分原因是由于使用的重组GDF11来源和质量不同，以及重组GDF11和MSTN蛋白在结构上和生化性质上几乎无法区分。在这里，我们从进化的角度分析了GDF11和MSTN之间的相似性和差异，并总结了目前对GDF11和MSTN的生物处理、信号传导和生理功能的理解。最后，我们讨论了重组GDF11作为治疗多种医疗状况的潜在用途，以及MSTN抑制剂介导的GDF11抑制可能产生的潜在不良反应[5]。

GDF11在骨骼肌生长中的作用也引起了研究人员的关注。GDF11激活TGF-β-SMAD2/3途径，因此研究人员假设GDF11过表达会抑制骨骼肌生长。为了测试这一假设，研究人员生成了携带人GDF11基因（AAV9-GDF11）或人IgG1 Fc融合的GDF11前肽（AAV9-GDF11Pro-Fc-1）的重组腺相关病毒血清型9（AAV9）载体，以研究GDF11过表达或阻断对骨骼肌生长和功能的影响。在将AAV9-GDF11静脉注射到新生C57BL/6J小鼠后，研究人员观察到持续的四肢肌肉生长抑制，以及16周时前肢握力和跑步耐力的降低。相反，使用AAV9-GDF11Pro-Fc-1治疗后，28周时四肢肌肉质量和前肢握力有所增加，尽管治疗组和对照组之间的总体重/肌肉质量比没有观察到差异。总的来说，这些结果表明GDF11过表达对骨骼肌生长有抑制作用[3]。

GDF11在心脏再生中的作用也受到了研究人员的关注。缺血性心脏损伤是心力衰竭的主要原因之一，而固有干细胞的再生能力在损伤后的组织修复中发挥着重要作用。然而，老年个体的干细胞再生潜力降低，老年组织缺乏再生的能力。GDF11是一种属于activin-转化生长因子β超家族的蛋白质，已被证明可以促进干细胞活性和再生。研究人员使用超声波微泡破坏（UTMD）和阳离子微泡（CMB）进行非侵入性靶向递送GDF11基因到心脏，以研究GDF11在使老年心脏恢复活力并改善缺血再灌注损伤后的组织再生方面的能力。研究人员使用了年轻（3个月）和老年（21个月）小鼠来评估心肌中GDF11 mRNA的表达，在基线以及在缺血再灌注（I/R）和心肌梗死后的表达。随着年龄的增长和心肌损伤后，GDF11的表达会下降。UTMD介导的GDF11质粒靶向递送到老年心脏后I/R损伤，有效地和选择性地增加了心脏中GDF11的表达，并改善了心脏功能，减少了梗死面积。GDF11的过表达降低了衰老小鼠心脏中的衰老标记物p16和p53，以及p16+细胞的数量。此外，在老年缺血心脏中，GDF11的过表达增加了心脏干细胞抗原1（Sca-1+）细胞的增殖和归巢，以及血管生成。通过UTMD重复靶向递送GDF11基因可以恢复老年小鼠心脏的活力，并保护其免受I/R损伤[6]。

综上所述，GDF11是一种重要的蛋白质，在调节CNS的形成和健康、代谢稳态和能量平衡、皮肤健康以及心脏再生方面发挥着重要作用。GDF11的研究有助于深入理解其生物学功能和在多种生理和病理过程中的作用。然而，GDF11的潜在不良反应也需要进一步研究，以确保其安全性和有效性。