Hif3a-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Hif3a-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-19260

品系全称

C57BL/6JCya-Hif3aem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-53417-Hif3a-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Hif3a-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-19260) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
hypoxia inducible factor 3, alpha subunit
基因别称
Ipas,MOP7,NEPAS,bHLHe17
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001162950 | Ensembl: ENSMUST00000108492
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~2.7 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1859778Mice homozygous for a knock-out allele display impaired lung remodeling resulting in hypertrophy of the heart right ventricle and pulmonary hyperplasia.
HIF3A,也称为Hypoxia Inducible Factor 3 Alpha,是缺氧诱导因子家族中的一员,这个家族还包括HIF1A和HIF2A。HIFs是一类转录因子,它们在低氧条件下稳定并激活,调节多种基因的表达,以适应低氧环境。HIF3A不仅参与调节与缺氧相关的基因表达,还涉及到肺部发育和脂肪组织的代谢过程。HIF3A的功能机制目前仍不完全清楚,但其对于维持肺泡的重要结构和功能至关重要。

在肺部发育方面,HIF3A基因的破坏会导致肺泡结构异常,如肺泡数量减少和肺泡壁增厚。转录组分析表明,HIF3A基因破坏的肺组织中,与肺发育相关的基因表达受到影响,同时,脂肪酸代谢的关键酶——硬脂酰辅酶A脱氢酶1(stearoyl-Coenzyme A desaturase 1)的表达上调。通过气相色谱分析脂肪酸组成,发现棕榈油酸水平升高而油酸水平降低,这表明肺表面活性剂成分的脂肪酸分布失衡。此外,孕期给予糖皮质激素注射可以恢复正常的肺泡数量并降低新生儿死亡率[1]。

除了在肺部发育中的作用,HIF3A的DNA甲基化水平与身体质量指数(BMI)和胰岛素抵抗相关。研究发现,BMI与HIF3A基因在血液和皮下脂肪组织中的DNA甲基化水平相关。HIF3A基因在皮下脂肪组织的表达与BMI和全身胰岛素敏感性呈负相关,这表明SAT可能是HIF3A表达对全身胰岛素敏感性影响的主要组织[2]。另外,在出生队列研究中,HIF3A的DNA甲基化水平与妊娠暴露、婴儿脂肪量和后来的BMI相关。研究发现,男性性别和妊娠高血压与HIF3A的DNA甲基化水平呈负相关,而妊娠糖尿病和妊娠年龄则与之呈正相关。这些发现表明,HIF3A的DNA甲基化水平受妊娠和分娩前因素的影响,并且可能与血管和代谢状况有关[3]。

在慢性阻塞性肺疾病(COPD)的进展中,氧化应激是一个重要的放大机制。研究发现,在吸烟者中,与氧化应激相关的基因表达上调,而在COPD的进展过程中,HIF3A的表达下调。HIF3A的过表达可以恢复超氧化物歧化酶水平并减轻香烟烟雾提取物引起的活性氧积累。这表明,HIF3A在COPD的氧化应激加剧中可能发挥重要作用[4]。

HIF3A基因在肥胖的发生中也可能发挥作用。研究发现,在肥胖和瘦的鼠系中,HIF3A基因存在90个序列变异。这些变异可能影响mRNA的稳定性、翻译速率和蛋白质功能。研究提出了几个候选变异体,包括错义变异(rs37398126)、同义变异(rs37739792)和内含子变异(rs47471302),这些变异体可能与脂肪沉积有关[5]。

在儿童肥胖方面,研究发现,HIF3A基因的DNA甲基化水平与儿童肥胖和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平相关。肥胖儿童的HIF3A基因位点的甲基化水平显著高于正常体重对照组,并且HIF3A基因的甲基化水平与ALT水平呈正相关。这表明,HIF3A的DNA甲基化可能与儿童肥胖和ALT水平相关[6]。

在HIF3A的DNA甲基化与心血管健康方面,研究发现,HIF3A基因在出生时的DNA甲基化水平与儿童4岁时的收缩压相关。在性别分层分析中,HIF3A基因的第二启动子区域在出生时的DNA甲基化水平与男童的收缩压和舒张压呈正相关。这表明,HIF3A的DNA甲基化可能与儿童的心血管健康相关[7]。

在基因-饮食相互作用方面,研究发现,HIF3A基因的DNA甲基化变异体与维生素B2和维生素B12的摄入量对BMI的长期变化有显著的相互作用。这表明,HIF3A的DNA甲基化可能通过维生素B2和维生素B12的摄入量影响BMI的变化[8]。

综上所述,HIF3A是一个多功能基因,在肺部发育、脂肪代谢、COPD、儿童肥胖和心血管健康等方面发挥作用。HIF3A的DNA甲基化水平与BMI、胰岛素抵抗和ALT水平相关。此外,HIF3A的基因变异体可能与脂肪沉积有关,并且HIF3A的DNA甲基化可能通过维生素B2和维生素B12的摄入量影响BMI的变化。这些发现对于深入理解HIF3A的生物学功能和其在疾病发生中的作用具有重要意义。

参考文献:
1. Kawahata, Tomoki, Tanaka, Kitaru, Oyama, Kyohei, Okamoto, Kensaku, Makino, Yuichi. 2024. HIF3A gene disruption causes abnormal alveoli structure and early neonatal death. In PloS one, 19, e0300751. doi:10.1371/journal.pone.0300751. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38717999/
2. Main, Ailsa Maria, Gillberg, Linn, Jacobsen, Anna Louisa, Ribel-Madsen, Rasmus, Vaag, Allan. 2016. DNA methylation and gene expression of HIF3A: cross-tissue validation and associations with BMI and insulin resistance. In Clinical epigenetics, 8, 89. doi:10.1186/s13148-016-0258-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27594926/
3. Mansell, Toby, Ponsonby, Anne-Louise, Januar, Vania, Ryan, Joanne, Saffery, Richard. 2019. Early-life determinants of hypoxia-inducible factor 3A gene (HIF3A) methylation: a birth cohort study. In Clinical epigenetics, 11, 96. doi:10.1186/s13148-019-0687-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31262346/
4. Jiang, Junchao, Chen, Shengsong, Yu, Tao, Wang, Chen, Yang, Ting. 2023. Dynamic analysis of gene signatures in the progression of COPD. In ERJ open research, 9, . doi:10.1183/23120541.00343-2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36891078/
5. Mikec, Špela, Šimon, Martin, Morton, Nicholas M, Horvat, Simon, Kunej, Tanja. 2022. Genetic variants of the hypoxia-inducible factor 3 alpha subunit (Hif3a) gene in the Fat and Lean mouse selection lines. In Molecular biology reports, 49, 4619-4631. doi:10.1007/s11033-022-07309-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35347545/
6. Wang, Shuo, Song, Jieyun, Yang, Yide, Wang, Haijun, Ma, Jun. 2015. HIF3A DNA Methylation Is Associated with Childhood Obesity and ALT. In PloS one, 10, e0145944. doi:10.1371/journal.pone.0145944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26717317/
7. Pan, Hong, Lin, Xinyi, Wu, Yonghui, Karnani, Neerja, Holbrook, Joanna D. 2015. HIF3A association with adiposity: the story begins before birth. In Epigenomics, 7, 937-50. doi:10.2217/epi.15.45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26011824/
8. Suzuki, Norio, Gradin, Katarina, Poellinger, Lorenz, Yamamoto, Masayuki. 2017. Regulation of hypoxia-inducible gene expression after HIF activation. In Experimental cell research, 356, 182-186. doi:10.1016/j.yexcr.2017.03.013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28286304/