Rb1cc1-flox 基因敲除小鼠

RB1CC1（Rb1-inducible Coiled-Coil 1）是一种在多种生物学过程中发挥重要作用的蛋白质。它是一种由Rb1基因诱导的卷曲螺旋结构蛋白，包含核定位信号、亮氨酸拉链基序和卷曲螺旋结构。RB1CC1在细胞中定位于细胞核，并参与多种细胞过程，包括自噬、铁死亡和肿瘤抑制。

RB1CC1在铁死亡中发挥重要作用。铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，在癌症研究中具有重要意义。研究发现，RB1CC1在脂质活性氧（ROS）的诱导下上调，并且其核转位对肿瘤细胞中铁死亡的敏感化至关重要。RB1CC1的核转位依赖于其在Ser537位点的磷酸化。在铁死亡诱导下，核RB1CC1与叉头框（FOX）结合基序共享，招募延长因子乙酰转移酶复合物亚基3（ELP3）到与铁死亡相关的增强子上的H4K12Ac组蛋白修饰中，从而增强铁死亡相关基因的转录，如螺旋-螺旋-螺旋-螺旋-螺旋结构域蛋白3（CHCHD3），从而增强线粒体功能，提高铁死亡诱导后的早期线粒体ROS水平。FDA批准的c-Jun N端激酶（JNK）激动剂强化了RB1CC1的核转位，使细胞对铁死亡敏感，这强烈表明JNK位于RB1CC1上游。临床肺癌标本中RB1CC1的核定位与脂质过氧化相关。RB1CC1对于铁死亡激动剂抑制小鼠肝肿瘤发生至关重要。这些发现表明，RB1CC1相关的信号通路使肿瘤细胞对铁死亡敏感，靶向RB1CC1可能对肿瘤治疗有益[1]。

RB1CC1在自噬中也发挥着重要作用。自噬是一种细胞内降解过程，参与维持细胞内稳态和抵御病原体。研究发现，RB1CC1是一种选择性的自噬受体，参与宿主对病原体的防御和先天免疫系统的调节。RB1CC1促进对致病细菌如沙门氏菌属和结核分枝杆菌的吞噬清除，并调节TLR3（Toll样受体3）-TLR4和DDX58/RIG-I样受体（RLR）信号通路，分别通过自噬降解TICAM1和MAVS。除了这些典型的自噬受体功能外，RB1CC1还可以发挥多种辅助功能，影响自噬体的生物发生和成熟。这些发现表明，RB1CC1在自噬和先天免疫调节中发挥着多方面的作用[2]。

RB1CC1在肿瘤抑制中也发挥着重要作用。研究发现，RB1CC1在肾细胞癌组织中表达下调，与患者生存率呈正相关。RB1CC1可以抑制PYK2的活性，进而促进TAZ蛋白的稳定性。同时，TAZ蛋白通过结合PDL1启动子区域激活PDL1的转录。RB1CC1过表达或PYK2敲低可以帮助依维莫司（EVE）抑制肿瘤增殖和激活免疫反应。这些发现表明，RB1CC1可以通过抑制PYK2/TAZ/PDL1信号通路来增强肾细胞癌细胞对免疫治疗的反应[3]。

此外，RB1CC1还参与线粒体质量控制。研究发现，RB1CC1缺失的自噬依赖性癌细胞通过增强线粒体动力学和线粒体衍生囊泡（MDVs）的形成来维持线粒体稳态。这些细胞对MDVs的流至溶酶体具有独特的依赖性，表明这些替代形式的线粒体稳态补偿了自噬的丧失，以维持线粒体健康[4]。

最后，RB1CC1还参与RNA修饰。研究发现，METTL14可以以m6A-IGF2BP2依赖性方式上调RB1CC1的表达，从而影响自噬和口腔鳞状细胞癌（OSCC）的进展。这表明，METTL14通过靶向自噬相关基因RB1CC1来抑制OSCC的恶性进展[5]。

综上所述，RB1CC1是一种多功能蛋白质，参与调控铁死亡、自噬、肿瘤抑制和线粒体质量控制等生物学过程。RB1CC1的研究有助于深入理解细胞死亡、自噬和肿瘤发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。