Zdhhc11-flox 基因敲除小鼠

ZDHHC11，也称为Zinc finger, DHHC domain-containing protein 11，是一种编码蛋白S-棕榈酰转移酶的基因。棕榈酰转移酶负责将棕榈酸转移至蛋白质的半胱氨酸残基上，这种修饰被称为S-棕榈酰化，是许多蛋白质功能调节的重要机制。ZDHHC11的突变或异常表达与多种生物学过程和疾病相关，包括肿瘤发生、免疫反应和代谢过程。

在肿瘤发生方面，ZDHHC11在Burkitt淋巴瘤（BL）中起着关键作用。研究表明，MYC基因通过抑制肿瘤抑制因子miR-150来促进BL细胞的生长，而miR-150的抑制导致其靶基因MYB和ZDHHC11的表达释放[1]。ZDHHC11基因编码三种不同的转录本，包括mRNA（pcZDHHC11）、线性长非编码RNA（lncZDHHC11）和环状RNA（circZDHHC11）。所有这些转录本都包含一个区域，该区域具有18个miR-150结合位点。研究显示，circZDHHC11在BL细胞中的细胞质中主要存在，其定位不受miR-150过表达的影响。circZDHHC11的敲低导致BL生长的强烈抑制，而不影响MYC、MYB、miR-150和其他基因的表达水平。circZDHHC11的过表达既不影响细胞生长，也不挽救由miR-150过表达引起的表型。基因组中miR-150结合位点的删除不影响生长，也不改变circZDHHC11敲低的效果。这表明miR-150结合位点区域对于circZDHHC11促进生长的作用是无关紧要的[1]。此外，ZDHHC11和ZDHHC11B是Burkitt淋巴瘤中MYC-miR-150-MYB致癌网络的关键新型成分[4]。

在免疫反应方面，ZDHHC11作为DNA病毒触发信号的正调节因子，在先天免疫反应中发挥作用。研究显示，ZDHHC11过表达激活了IFN-β启动子，而ZDHHC11缺陷则特异性地损害了DNA病毒HSV-1诱导的下游抗病毒基因的转录。Zdhhc11-/-小鼠在HSV-1感染后表现出较低的血清细胞因子水平和较高的死亡率。机制上，ZDHHC11促进了IRF3对MITA的最优募集[2]。

在代谢过程方面，ZDHHC11在细胞对镉的代谢反应中起着重要作用。研究发现，ZDHHC11转录本在低环境水平的镉暴露下对镉剂量反应的功能中心。ZDHHC11编码的蛋白S-棕榈酰转移酶，但尚无证据表明镉对蛋白S-棕榈酰化有影响。研究表明，镉暴露导致人肺成纤维细胞中蛋白S-棕榈酰化的增加，并被不可逆的棕榈酰转移酶抑制剂2-溴棕榈酸（2-BP）抑制。质谱分析显示，镉诱导了参与二价金属运输和纤维化信号传导的蛋白的棕榈酰化。机制研究表明，2-BP抑制了二价金属离子转运蛋白ZIP14的棕榈酰化，并抑制了细胞对镉的摄取。转录分析表明，镉在8小时内刺激了TGF-β1和TGF-β3的表达，以及肺纤维化标志物α-平滑肌肌动蛋白、基质金属蛋白酶-2和胶原蛋白1α1基因的表达，而这些效应都被2-BP阻断。由于2-BP还阻断了TGFβ1控制的蛋白的棕榈酰化，这些结果表明，棕榈酰化通过增强细胞内镉积累和促进TGFβ1依赖蛋白的翻译后修饰来影响镉依赖的纤维化信号传导[3]。此外，硒补充剂可以防止小鼠肺中镉的代谢和转录组学反应，包括Zdhhc11在内的基因表达变化[9]。

在肿瘤发生方面，ZDHHC11在非小细胞肺癌（NSCLC）的早期阶段中频繁发生基因增益。研究发现，染色体5p15.33区域的增益，包括TERT、SLC6A19和SLC6A18基因，是NSCLC早期阶段最常见的遗传事件。此外，ZDHHC11基因也在此区域内，并且与NSCLC的早期阶段相关[5]。在肝母细胞瘤中，ZDHHC11和ZDHHC11B基因的拷贝数变化也与临床特征相关。研究发现，ZDHHC11和ZDHHC11B基因位于5p15.33区域，该区域的微缺失与较低的原位肝脏生存率相关[6]。在膀胱癌中，5p15.33区域的增益与疾病进展相关。研究发现，5p15.33区域的增益，包括TPPP和ZDHHC11基因，在高级别膀胱癌中检测到，而在低级别膀胱癌中没有检测到。FISH分析显示，5p15.33区域的增益与较高的组织学分级和较晚的病理阶段显著相关。肿瘤中5p15.33区域的增益与更高的无进展生存率相关[7]。

此外，ZDHHC11基因的拷贝数变异（CNV）与原发性开角型青光眼（POAG）的发生相关。研究发现，POAG患者中CNV的负担高于对照组。CNV关联分析鉴定了与POAG相关的CNVR，这些CNVR跨越了11个基因，包括ZDHHC11。功能注释和通路分析表明，CNVs可能涉及cadherin、Wnt信号传导和p53通路[8]。

综上所述，ZDHHC11基因在肿瘤发生、免疫反应和代谢过程中发挥着重要作用。ZDHHC11的异常表达或突变与多种疾病相关，包括淋巴瘤、肺癌、肝母细胞瘤、膀胱癌和青光眼。ZDHHC11的S-棕榈酰转移酶活性在细胞信号传导和功能调节中起着关键作用。ZDHHC11的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。