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Hgsnat-flox 基因敲除小鼠

Hgsnat-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Hgsnat-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-18836

品系全称

C57BL/6JCya-Hgsnatem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-52120-Hgsnat-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Hgsnat-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-18836) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
heparan-alpha-glucosaminide N-acetyltransferase
基因别称
9430010M12Rik，D8Ertd354e，Tmem76
染色体号
Chr 8 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_029884 | Ensembl: ENSMUST00000037609
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~1.8 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1196297Mice homozygous for a knock-out allele exhibit progressive storage pathology in the CNS and peripheral organs, glycosaminoglycan accumulation in brain and most somatic organs, lysosomal distension and dysfunction, astrocytosis, microgliosis, hepatosplenomegaly, behavioral deficits and premature death.
更多信息
HGSNAT，全称heparan sulfate acetyl-CoA: alpha-glucosaminide N-acetyltransferase，是负责催化肝素硫酸盐降解过程中的一个关键步骤的酶。HGSNAT是一种位于溶酶体膜上的酶，它催化肝素硫酸盐末端氨基葡萄糖残基的跨膜乙酰化，从而形成N-乙酰氨基葡萄糖。这种乙酰化反应是肝素硫酸盐降解过程中的必要步骤，因为它使得肝素硫酸盐能够被进一步的酶解。

HGSNAT基因的突变与两种主要的疾病相关：一种是罕见的常染色体隐性遗传病，称为Mucopolysaccharidosis type IIIC（MPS IIIC），也称为Sanfilippo syndrome type C。这是一种严重的溶酶体储积病，由于HGSNAT酶的缺乏，导致肝素硫酸盐在细胞内积聚，尤其是在神经元细胞中，这会引起神经退行性变和严重的发育障碍，并伴随轻微的内脏和骨骼异常。到目前为止，已经在MPS IIIC患者中发现了50个HGSNAT突变，包括13个剪接位点突变、11个插入和缺失、8个无义突变和18个错义突变[1]。

另一种与HGSNAT基因突变相关的疾病是非综合征性视网膜色素变性（RP）。RP是一种常见的遗传性视网膜变性，由于HGSNAT基因中的致病性变异，导致了两种不同的隐性遗传疾病：一种是严重的儿童期发病的溶酶体储积病MPS IIIC，另一种是成人发病的非综合征性RP。研究发现，在17个个体（15个家庭）中，双等位基因的HGSNAT变异是RP的潜在原因。这些患者没有MPS IIIC的任何其他症状，但他们的白细胞中的HGSNAT酶活性有轻微但显著的降低。视网膜病变通常是晚发的，表现为视盘周围视网膜的进行性退变，保留但减少的视网膜电图反应。症状、电生理和影像学表明，杆状光感受器是首先受损的细胞。HGSNAT酶活性测试对于解决兼容患者的诊断难题非常有用。研究还发现了七个新的序列变异，其中三个被认为是视网膜疾病特异性等位基因[2]。

在中国大陆的MPS IIIC患者中，研究发现，患者的平均发病年龄为4.2±2.5岁，平均诊断年龄为7.6±4.5岁，表明诊断延迟。最常见的首发症状是言语恶化，最常见的表现症状依次是言语恶化、精神恶化、多动和肝肿大。所有患者的突变等位基因都已鉴定。有11种不同的HGSNAT变异，其中最常见的是之前报道的变异c.493+91G>A。有六个新变异，p.R124T、p.G290A、p.G426E、c.743+101_743+102delTT、c.851+171T>A和p.V582Yfs*18。此外，研究还发现，在MPS IIIC队列中，有五个患者携带rs4523300启动子变异，一个患者携带rs149596192启动子变异。然而，携带这些变异的个体的白细胞N-乙酰转移酶活性与野生型等位基因的纯合子没有显著差异，这表明转录调节对N-乙酰转移酶活性的影响只有部分[3]。

最近的研究还发现，HGSNAT基因的突变还可能导致代谢性心肌病和心脏缺陷。这些研究揭示了HGSNAT基因突变对心脏的影响，并强调了在诊断和治疗这些疾病时需要考虑HGSNAT基因突变的重要性[4]。

在治疗方面，基因治疗被证明是一种有潜力的方法。研究开发了一种rAAV-hHGSNATEV载体，该载体包含一个EV-mRNA包装信号，可以促进旁路效应，并在体外MPS IIIC模型中进行了测试。结果表明，rAAV-hHGSNATEV可以增强HGSNAT mRNA和蛋白质的表达，EV-hHGSNAT-mRNA包装，并清除GAG储存。更重要的是，与EVs共培养可以导致受体MPS IIIC细胞中hHGSNAT蛋白质的表达和GAG含量的清除。此外，rAAV-hHGSNATEV转导导致MPS IIIC细胞中病理EVs减少到正常水平，这表明更广泛的疗效[5]。

综上所述，HGSNAT是一种重要的溶酶体酶，其突变与多种疾病相关，包括MPS IIIC和RP。研究HGSNAT基因的突变和功能对于理解这些疾病的发病机制、提高诊断率和开发新的治疗方法具有重要意义。

参考文献：
1. Feldhammer, Matthew, Durand, Stéphanie, Mrázová, Lenka, Kmoch, Stanislav, Pshezhetsky, Alexey V. . Sanfilippo syndrome type C: mutation spectrum in the heparan sulfate acetyl-CoA: alpha-glucosaminide N-acetyltransferase (HGSNAT) gene. In Human mutation, 30, 918-25. doi:10.1002/humu.20986. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19479962/
2. Schiff, Elena R, Daich Varela, Malena, Robson, Anthony G, Hufnagel, Robert B, Webster, Andrew R. 2020. A genetic and clinical study of individuals with nonsyndromic retinopathy consequent upon sequence variants in HGSNAT, the gene associated with Sanfilippo C mucopolysaccharidosis. In American journal of medical genetics. Part C, Seminars in medical genetics, 184, 631-643. doi:10.1002/ajmg.c.31822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32770643/
3. Liang, Yingjun, Gao, Xiaolan, Lu, Deyun, Zhang, Huiwen. 2023. Mucopolysaccharidosis type IIIC in chinese mainland: clinical and molecular characteristics of ten patients and report of six novel variants in the HGSNAT gene. In Metabolic brain disease, 38, 2013-2023. doi:10.1007/s11011-023-01204-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37014526/
4. Conte, Federica, Sam, Juda-El, Lefeber, Dirk J, Passier, Robert. 2023. Metabolic Cardiomyopathies and Cardiac Defects in Inherited Disorders of Carbohydrate Metabolism: A Systematic Review. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms24108632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37239976/
5. Bobo, Tierra A, Robinson, Michael, Tofade, Christopher, Vorobiov, Stephen, Fu, Haiyan. . AAV gene replacement therapy for treating MPS IIIC: Facilitating bystander effects via EV-mRNA cargo. In Journal of extracellular vesicles, 13, e12464. doi:10.1002/jev2.12464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38961538/

资料下载

S-CKO-18836_6J_52120_Hgsnat_Exon 3~4_strategy.pdf
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