Ccdc88c-flox 基因敲除小鼠

CCDC88C，也称为coiled-coil domain containing 88C，是一种在真核细胞中广泛表达的蛋白质，具有多种功能。它包含一个螺旋-螺旋结构域，这一结构域在细胞极性和神经系统中树突的发展中发挥作用。CCDC88C基因的突变已被发现与多种疾病相关，包括先天性水头症、遗传性痉挛性截瘫和脊髓小脑共济失调。

先天性水头症是一种由遗传和非遗传因素引起的疾病，其病因高度异质。在最近的研究中，已发现CCDC88C基因的隐性突变是先天性水头症的原因之一。据报道，CCDC88C基因的双等位基因突变会导致非综合征性先天性水头症。在三个已报道的家庭中，受影响的个体表现出严重的新生儿起病水头症、轻度至重度智力迟钝、不同程度的运动迟钝和新生儿起病癫痫。所有在CCDC88C中发现的纯合突变都消除了PDZ结合位点，这是CCDC88C蛋白在Wnt信号通路中正常功能所必需的。这些发现进一步证实了CCDC88C是已知的少数几种导致严重产前起病水头症的隐性原因之一[5]。

遗传性痉挛性截瘫是一种由遗传因素引起的疾病，其特征是下肢肌肉的痉挛性瘫痪。在CCDC88C基因中发现的双等位基因突变已被证实是遗传性痉挛性截瘫的致病原因。例如，一个48岁的苏丹女性患者表现出纯早期起病遗传性痉挛性截瘫。外显子测序、计算机分析以及Sanger测序鉴定出CCDC88C基因中的杂合NM_001080414.4:c.1993G>A (p.E665K)变异体可能是她疾病的原因。为了探索NM_001080414.4:c.1993G>A (p.E665K)变异体的致病性，研究人员在人类胚胎肾293细胞中表达了该变异体，并评估了其对细胞凋亡的影响。实验结果表明，NM_001080414.4:c.1993G>A (p.E665K)变异体诱导了JNK超磷酸化并增强了细胞凋亡。与先前报道的病例不同，该患者自幼年起就出现了神经症状，并且没有表现出小脑性共济失调、锥体外系体征或智力受损的特征。这一发现强调了CCDC88C基因变异体与早期起病纯遗传性痉挛性截瘫之间的可能性[2]。

脊髓小脑共济失调是一种以小脑神经功能缺损为特征的常染色体显性遗传疾病，其主要临床表现为共济失调伴周围神经损伤。目前，已发现48个与SCA相关的致病基因。最近的一项研究旨在确定一个四代中国家族中常染色体显性SCA的致病基因，该家族有8个受影响的个体。研究人员从家族成员中提取基因组DNA，并进行全外显子测序，然后进行双向Sanger测序和mini基因实验以确定突变位点。研究者在受影响的个体中发现了CCDC88C基因剪接区域的杂合突变（NM_001080414:c.3636-4 A>G）。mini基因实验结果显示，该突变导致CAG碱基的插入（c.3636-1_3636-3 insCAG）。CCDC88C基因突变导致SCA40，这是一种儿童期无症状的SCA罕见亚型。这些发现进一步证实了CCDC88C基因在SCA中的作用，并表明CCDC88C基因的c.3636-4 A>G (NM_001080414)变异体是SCA40晚期起病表型的致病原因[3]。

CCDC88C基因的变异体还与局灶性癫痫有关，并且基因型和表型之间存在相关性。研究人员对没有获得性病因的癫痫患者进行了全外显子测序（基于三代的）。在四例局灶性（部分）癫痫患者中，鉴定出两个de novo和两个双等位基因CCDC88C变异体。这些变异体在gnomAD人群中的频率较低，并且被多种计算算法预测为有害。具有de novo变异体的患者表现出成年起病癫痫，而具有双等位基因变异体的患者表现出婴儿起病癫痫。所有患者对抗惊厥药物反应良好，并已无癫痫发作。进一步分析表明，de novo变异体位于关键域，而一对双等位基因变异体位于关键域之外，另一对变异体具有非经典剪接和位于关键域的变异体，这表明存在亚分子效应。与先天性水头症相关的CCDC88C变异体均为截断变异体，而与癫痫相关的变异体主要是错义变异体，其比例明显高于与先天性水头症相关的变异体。这些发现表明CCDC88C可能与具有良好预后的局灶性癫痫有关。表型变异的潜在机制可能与基因型和表型之间的相关性有关[1]。

此外，CCDC88C基因的变异体还与肺腺癌有关。肺腺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生与多种遗传和环境因素有关。研究人员通过整合分析4个GEO数据集（GSE48414、GSE51853、GSE63805和GSE74190）和TCGA数据库，发现miR-195是肺腺癌的潜在临床诊断标志物。共筛选出287个miR-195靶基因，并富集了3个功能基因集（GSE13485、GSE21379和GSE29164）。GSE21379与肿瘤中CD4+ T细胞的上调有关，其核心基因通过TIMER数据库得到验证。CCDC88C的表达水平与CD4+ T细胞激活显著相关（partial.cor =0.437，P<0.001）。富集分析表明，CCDC88C在Wnt信号通路中显著富集。这些发现表明，miR-195作为一种抑制肺腺癌的因子，通过CCDC88C调节CD4+ T细胞激活[4]。

综上所述，CCDC88C是一种重要的蛋白质，参与调控多种生物学过程，包括细胞极性、神经系统中树突的发展以及Wnt信号通路。CCDC88C基因的突变已被发现与多种疾病相关，包括先天性水头症、遗传性痉挛性截瘫和脊髓小脑共济失调。此外，CCDC88C基因的变异体还与局灶性癫痫和肺腺癌有关。这些发现表明，CCDC88C在多种生物学过程和疾病发生中发挥着重要作用。进一步研究CCDC88C的生物学功能和致病机制，有助于深入理解其在健康和疾病中的作用，并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。